ЦИТОСТАТИЧНА ХВОРОБА
Цитостатична хвороба є багатосиндромним захворюванням, котре спричиняється дією цитостатичних факторів та зумовлене загибеллю клітин, які діляться. Це, в першу чергу, клітини кісткового мозку, епітелію оболонки травного тракту, шкіри та її додатків.
Визначення "цитостатичні фактори" об'єднує різні агенти. По-перше, це цитостатичні препарати, які використовуються для лікування онкозахворювань і серед котрих є такі, що впливають на окремі фази клітинного циклу чи на клітини, що перебувають поза цим (Со) циклом, або на клітини, що перебувають і в тому, і в іншому стані. По-друге, це речовини, які не використовуються як цитостатичні засоби, але мають цитостатичні властивості, що доведено (РіБсіопа, 1969). Крім того, такі препарати, як левоміцетин, проявляють свої цитостатичні якості при лікуванні хворих, які мат ють індивідуальну чутливість до нього, тобто ці пацієнти мають генетичні особливості клітинних структур, чутливих до впливу хімічних засобів (\Vagao ег. аі., 1969). Цитостатичний ефект справляють усі види іонізуючого опромінення, яке уцгкоджує клітини у фазах клітинного циклу.
Усі ці речовини поєднує одна спільна властивість — здатність до ушкодження клітин, що призводить до їх загибелі та розвинення аплазії кісткового мозку. Найтяжчим, таким, що загрожує життю, проявом аплазії є агранулоцитоз. Агранулоцитозом вважається зниження вмісту лейкоцитів менше 1,0 • 109/л або рівня гранулоцитів нижче 0,75 • 109/л .
Патогенез. Ушкодження всіх трьох паростків мієлопоезу означає, що цитостатичний препарат вплинув на клітину — попередницю мієлопоезу. Закономірно, що чим більш ранні клітини кровотворення ушкоджує цитостатичний препарат, тим пізніше, навіть при великих його дозах, з'являються зміни в периферичній крові.
При цитостатичній хворобі картина крові характеризується зменшенням кількості лейкоцитів і тромбоцитів. При глибших ураженнях клітин-попередниць розвивається анемія.
Лейкопенія проявляється зникненням із периферичної крові всіх гранулоцитів, моноцитів, лімфоцитів і може сягати дуже низьких показників — 100 і навіть 50-25 клітин у 1 мкл., проте поодинокі гранулоцити в крові зберігаються. Тромбоцитопенія також може бути дуже глибокою — до 10-5 тисяч тромбоцитів у 1 мкл. Критичним рівнем тромбоцитів вважається такий, за якого ше не розвивається геморагічний синдром. Таким умовно критичним може вважатися рівень тромбоцитів 20,0 • 109/л, за якого геморагічний синдром, зазвичай, ще не розвивається.
Разом із тим, різні цитостатичні препарати неоднаково пригнічують нормальне кровотворення. Відомо, що циклофосфан і він-кристин у терапевтичних дозах мало впливають на тромбоцитопо-ез у протилежність рубоміцину та метотрексату. В період найбільшої активності патологічного процесу тромбоцити можуть знижуватись до нуля. Ретикулоцитів у периферичній крові в період мієлотоксичного агранулоцитозу не знаходять. У кістковому мозку в цей період майже повністю зникають як гранулоцитарні елементи, так і еритронормобласти й мегакаріоцити. Зберігаються майже виключно лімфоїдні, ретикулярні та плазматичні клітини.
За 2-3 дні до виходу із мієлотоксичного агранулоцитозу в кістковому мозку з'являється велика кількість промієлоцитів та поодинокі нормобласти.
Вихід із цитостатичної мієлодепресії супроводжується зростанням вмісту тромбоцитів та лейкоцитів у периферичній крові, появою молодих форм нейтрофільних гранулоцитів (мієлоцити та ме-тамієлоцити), інколи виявляються плазматичні клітини та моноцити, що є першою ознакою активації кровотворення.
При використанні терапевтичних доз цитостатичних препаратів мієлотоксичний агранулоцитоз спостерігається 1-2 тижні. Проте при передозуванні мієлосану, хлорбутину, а також застосуванні звичайних доз алкерану у хворих із нирковою недостатністю глибока цитопенія може тривати довго.
Найпостійнішою ознакою агранулоцитозу є ураження слизової оболонки порожнини рота та глотки, тому що цитостатичні засоби, впливаючи на різні фази клітинного циклу, з однаковою агресивністю ушкоджують клітини кісткового мозку та клітини слизової оболонки травного тракту, шкіри, волосяних головок.
Найнебезпечнішим ускладненням тривалої цитостатичної гра-нулоцитопенії є ураження шлунково-кишкового тракту — некротична ентеропатія.
Окремі гематологи (Атготіп, 1968) розрізняють 4 морфологічних варіанти некротичного ентероколіту при лейкеміях.
Перший тип — ішемічний ентероколіт (або псевдомембраноз-на ентеропатія) проявляється некрозом слизової оболонки, найчастіше тонкої кишки. Некроз розвивається внаслідок ішемії, зумовленої порушенням центральної геодинаміки, та мікроциркуляторних розладів при шоку будь-якого генезу (після-геморагічний, септичний, бактеріальний).
Другий тип — виразково-некротична ентеропатія тонкого та товстого кишечника (найчастіше ураження дистального відрізка тонкого, висхідного відрізка товстого кишечника та сліпої кишки). Крім множинних поширених ерозій слизової оболонки, спостерігається значне потовшення всієї стінки кишечника внаслідок набряку (часто геморагічного) та поширення некрозу до серозного шару. Можливі перфорація та перитоніт. Особливістю цього типу некротичної ентеропатії є локалізація уражень у відрізках кишечника з розвинутою лімфатичною системою. При лейкеміях підґрунтям ентеропатії цього типу може бути лейкемічна проліферація в лімфатичній структурі кишечника.
Третій тип — геморагічна некротична ентеропатія, тобто крововиливи в стінку тонкого та товстого кишечника із вторинним інфікуванням флорою кишечника й наступним розвиненням виразково-некротичних змін.
Четвертий тип — виразково-некротичні зміни порожнини рота, глотки, стравоходу, прямої кишки, відхідника, піхви. Відомо, що ці ділянки найчастіше вражаються мікотичною інфекцією.
Поширена ентеропатія, особливо другого та третього типів, обов'язково призводить до розмноження та розселення кишкової флори, котра у більшості хворих на мієлотоксичний агранулоцитоз спричиняє грам-негативну септицемію з розвиненням ендотокси-нового шоку.
Клінічна картина некротичної ентеропатії при цитостатичному агранулоцитозі має деякі особливості.
Одним із перших симптомів є гіпертермія, потім з'являється пронос, кашкоподібні випорожнення або запор. Часто спостерігається помірне здуття живота й нападоподібний біль, частіше в іле-оцекальній ділянці, який супроводжується напруженням черевної стінки та симптомами подразнення очеревини.
Об'єктивно початковими ознаками некротичної ентеропатії є плеск, буркотіння та болючість пальпації ілеоцекальної ділянки.
Водночас язик у хворого обкладений та сухуватий. Наростання ознак подразнення очеревини, зникнення перистальтики кишечника, виявлення випоту в черевну порожнину, сухість язика — все це ознаки загрози проколювання або проколювання, що вже сталося.
Тривалість некротичної ентеропатії в умовах сучасної терапії не перевищує 1-1,5 тижня та зазвичай закінчується одужанням.
Іншим загрозливим ускладненням цитостатичної хвороби є гострий епітеліальний гепатит, котрий виникає після одужання від агранулоцитозу, зумовленого цитостатичними препаратами. Різні цитостатичні препарати мають неоднакову гепатотропність. Най-небезпечніші — це циклофосфан, 6-меркаптопурин, метотрексат, рубоміцин. Гепатит, спричинений циклофосфаном, найнебезпеч-ніший.
Клінічною особливістю цитостатичного гепатиту є відсутність будь-яких провісників хвороби, таких, наприклад, як підвищення температури тіла, біль у суглобах, під правим ребром, ангіна.
Хвороба починається із жовтяниці при відносно задовільному самопочутті хворого. Спостерігається помірне збільшення печінки, ACT, АЛТ різко підвищені, білірубін відносно невисокий за рахунок прямої фракції. Зникнення жовтяниці, нормалізація розмірів печінки та трансаміназ свщчать про одужання хворого і можливість продовжувати, за потреби, цитостатичну терапію.
Гепатит, зумовлений цитостатичними засобами, становить загрозу життю хворого.. Лікування цього ускладнення проводиться за загальними правилами терапії гострого епітеліального гепатиту.
Відсутність гранулоцитів при цитостатичному агранулоцитозі — патогенетична основа для розвитку різних інфекційних ускладнень, таких як септицемія з високою гарячкою, значною інтоксикацією, проливними потами без локальних вогнищ запалення. Одним із найчастіших інфекційних ускладнень цитостатичного агранулоцитозу є медіастеніт, пневмонія з дуже бідною симптоматикою: сухий кашель, задишка, цианоз, обмеженість діїїянки бронхіального дихання, поодинокі сухі хрипи або крепітація в цьому місці. В окремих випадках навіть при рентгенологічному дослідженні визначити вогнище запалення в легенях неможливо.
Збіїїьшення кількості гранулоцитів у крові призводить до ослаблення інтоксикації. Проте іноді посилюються фізікальні ознаки пневмонії. Зазвичай клінічна розв'язка цитостатичного агранулоцитозу відбувається дещо раніше від нормалізації гематологічних показників.
Лікування та профілактика. Для попередження інфекційних ускладнень при цитостатичній хворобі зі зниженням у периферичній крові вмісту гранулоцитів та тромбоцитів до критичного рівня хворого одразу необхідно перевести до ізолятора. Під час перебування в ньому хворому протягом доби, окрім ночі, проводять опромінення ультрафіолетовими лампами, підвішеними на рівні 2 м від підлоги, причому лампа повинна бути екранована знизу. Підлогу, стіни, устаткування палати шодня протирають дезінфікую-чим розчином (діацид, рокал, 1%>-й розчин хлораміну). Хворого щодня обмивають або обтирають (якщо його загальний стан тяжкий) асептичним розчином, перевдягають у стерильну білизну, змінюють простирадла. Медичний персонал повинен заходити до палати в масках, бахілах, шапочках, мити руки асептичним розчином. Такі заходи знижують частоту інфекційних запалень верхніх дихальних шляхів майже у 10 разів.
Система протиінфекційних заходів включає не тільки боротьбу з екзогенною інфекцією, а й санацію шлунково-кишкового тракту хворого від патогенної флори. З цією метою використовується бісептол (по 3 г/добу), полімексин В (по 0,4 г/добу) та амфо-терицин В (по '2 г/добу); налідіксова кислота (по 1000 мг/кг на день), полімексин В (по 10 мг/кг на день) та амфотерицин В (по 1 г/добу).
Хворим на агранулоцитоз призначають дієту, що виключає консервовані продукти, надлишок клітковини та страви, які раніше призводили до диспептичних розладів. Для повного очищення кишечника від флори страви стерилізують.
При підвищенні температури тіла до фебрильних цифр або виявленні вогнищ інфекції необхідно зробити посів крові, сечі або інших рідин організму для визначення флори та чутливості її до антибіотиків, зробити рентгенограму органів грудної клітки й того ж дня призначити антибіотики широкого спектру дії та ністатин — не менше 6-10 млн. ОД/добу.
У період агранулоцитозу, як і під час глибокої тромбоцитопенії, підшкірні та внутрішньом'язові ін'єкції не призначають. Усі препарати вводять внутрішньовенно або всередину. При виявленні синегнійного сепсису використовують схему ступінчастої хіміотерапії: цифран — 200-400 мг в/в 2 р. на добу, після стабілізації стану хворого — орально 500-750 мг цифрану 2 р. на добу, залежно від тяжкості перебігу інфекції, або гентаміцин — до 240 мг/добу разом із карбеніциліном (до 30 г/добу). Можна застосувати вібраміцин —
до 80 мл 2-3 р. на добу окремо або разом із карбеніциліном, крім того, ефективним є амікацин — по 150 мг в/в 2-3 р. на добу.
При діагностуванні стафілококового сепсису застосовують це-порин, лінкоміцин. При пневмококовому сепсисі призначають пеніцилін у максимально високих дозах. Контрольні посіви крові проводять щодня. Вогнище інфекції у м'яких тканинах лікується за всіма правилами хірургічного лікування таких ускладнень.
При виникненні некротичної ентеропатії призначається повне голодування. Хворому дозволяється пити тільки кип'ячену воду. Вода не повинна мати ніякого смаку, щоб не провокувати відділення секрету в шлунку, піїгшлунковїй залозі та із жовчного міхура. Забороняються мінеральні води, соки, чай. Холод та тепло на живіт не використовуються. Всі лікувальні препарати вводяться тільки внутрішньовенно.
Термін голодування закінчується після зникнення всіх ознак некротичної ентеропатії але, зазвичай, не перевищує 7-10 діб. Дуже рідко голодування може тривати близько місяця.
Вихід із голодування триває приблизно стільки ж, як і сам період голодування. Спершу збільшують кількість разів прийому їжі. В перші дні дають 300-400 мл води, сироватку, можна сир 50-100 г або вівсяну кашу, все це за 2-3 рази. Поступово дієту розширюють за рахунок гречаної та манної каш, додають салати із сирої капусти та моркви. Пізніше дозволяються страви із м'яса (фрикадельки, парові котлети). Хліб дозволяють вживати останнім.
У хворих на цитостатичний агранулоцитоз часто утворюються некротичні виразки на слизових оболонках рота, глотки. У таких випадках стоматолог або отоларинголог повинен взяти мазки на посів та щодня проводити туалет слизових оболонок роту та глотки, зрошувати розчином перекису водню, фамщидіном, розчином битка з курячого яйця, змащувати виразки вітаміном А, облитихо-вою олією, прополісом; при появі молочниці на слизовій оболонці рота проводять полоскання гідрокарбонатом натрію та левори-ном, змазують слизову оболонку бурою з гліцерином та ністатином.
Дуже часто при агранулоцитозі інфекція локалізується в піхві або в ділянці вцгхцгника. Лікування такого парапроктиту проводиться хірургом за всіма хірургічними правилами.
Дуже тяжкими ускладненнями цитостатичної хвороби є тромбоцитопенії! і пов'язаний із цим геморагічний синдром.
Показанням для трансфузії тромбоконцентрату є глибока, не менш як 2,0 • 109/л, тромбоцитопенія, а також геморагії на шкірі, слизових оболонках, склерах, кровотечі шлунково-кишкового тракту, матки, сечовивідних шляхів.
Профілактичні трансфузії тромбоконцентрату необхідні при проведенні курсів цитостатичної терапії в умовах глибокої тромбоцитопенії.
Одиниця тромбоконцентрату — це кількість тромбоцитів, отримана із 100-5000 мл. донорської крові, зазвичай це 0,5-0,90 • 10и/л тромбоцитів. Лікувальну дозу становлять 4-4,5 ОД тромбоконцентрату, отриманого від одного донора. Ефективність лікування тромбоцитами визначається припиненням кровотечі та підвищенням кількості тромбоцитів у реципієнта за 1-24 години після переливання. Гемостатичний ефект перелитих тромбоцитів може зберігатися від 2 до 7 днів, після чого рівень тромбоцитів може знижуватись.
При виникненні кровотеч, що загрожують життю хворого внаслідок ДВЗ-синдрому та тромбоцитопенії, тромбоконцентрат потрібно вводити на фоні терапії гепарином і контрикалом та вливання свіжомороженої плазми під прискіпливим коагулологічним контролем.
За потреби кількаразових переливань тромбоконцентрату слід проводити підбір донора за НЕА-антигенами. Таких донорів, найі-мовірніше, можна знайти серед братів та сестер хворого. Для поодиноких трансфузій тромбоконцентрату можна обмежитися підбором донора за АВО-антигенними системами.
⇐АГРАНУЛОЦИТОЗ || Оглавление || ЛЕЙКОПЕНІЇ⇒