Мегалобластная анемия
Это один из самых редких побочных эффектов лекарственных средств. В большинстве случаев ее вызывают противо-судорожные средства и бисептол [Timoney, 1978], которые нарушают метаболизм фолиевой кислоты и витамина В12 (см. главу 4). Антимитотические препараты также вызывают мегалобласт-ные изменения, ингибируя синтез ДНК. Эти аномалии могут усиливаться при алиментарной недостаточности.
Такие противосудорожные препараты, как дифенин и гексамидин, хотя и вызывают мегалобластные изменения, редко приводят к развитию истинной анемии (см. главу 4) . Чаще (примерно у 4 0% больных) наблюдается макроцитоз без анемии [Reynolds, Laund, 1978]. Изменения в крови обычно возникают после многолетнего приема противосудорожных препаратов и в тех случаях, когда больной регулярно принимает дифенин в дозе 2 00—300 мг [Chanarin, 1979]. У больных с анемией снижено содержание фолиевой кислоты в сыворотке и в эритроцитах, а при тяжелом поражении нарушаются психические функции. Лечение состоит в назначении фолиевой кислоты, однако это может приводить к учащению припадков. Альтернативный подход состоит в отмене противосудорожных препаратов. Барбитураты сами по себе очень редко вызывают макроцитоз.
Такие антагонисты фолиевой кислоты, как триметоприм или метотрексат, вызывают мегалобластные изменения в костном мозге и анемию ( см. главу 4). Будучи аналогами фолиевой кислоты, они связываются с дигидрофолатредуктазой, ингиби-руя превращение дигидрофолатов в тетрагидрофолаты. Поэтому лечение дефицита состоит в назначении формилтетрагидрофо-лие-вой кислоты, которая включается в обмен, минуя дигидро-фолатредуктазу. Ситуация ухудшается в случаях предсущест-вующего дефицита фолатов или витамина Bi2 [Chanarin, England, 1972]. Выраженная анемия, обусловленная приемом три-метоприма, встречается редко. Salter (1973) сообщил, что мегалобластная анемия наблюдалась только в 7 из 194 случаев побочных гематологических эффектов, вызванных бисептолом.
Причиной мегалобластных изменений костного мозга могут стать и другие лекарства. Закись азота при длительном ее применении ( это может иметь место в отделениях интенсивной терапии) способна индуцировать мегалобластные нарушения. Последние исчезают после прекращения воздействия данного вещества [Chanarin, 1980; Nunn et al., 1982]. Механизмы поражения, по-видимому, заключаются в инактивации закисью азота коферментного витамина В12, а также в ингаляции метионинсинтетазы. Мегалобластные изменения костного мозга и макроцитоз у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, могут возникать как в результате прямого токсического действия алкоголя на эритроциты, так и вследствие нарушения питания ( см. главу 4). Мегалобластные нарушения могут вызывать и другие препараты, включая фурадонин, колхицин, мет-формин, фенфор-мин, циклосерин и салазосульфапиридин.