Истинная полицитемия
Истинная полицитемия — хроническое миелопролиферативное заболевание, которое абсолютным увеличением массы эритроцитов; у блюдается также увеличение числа лейкоцитов
Этиология
Заболевание возникает в результате мутации полипо-тентной стволовой клетки. Исследования костного мозга in vitro, а также изучение вариантов глюкозо-6прогрессирующее характеризуется 2/3 больных наи тромбоцитов.
фосфатдегидрогеназы у женщин, больных истинной полицитеми-ей, указывают на присутствие при этом заболевании двух популяций эритроидных клеток-предшественников. Клетки одной из популяций автономны и пролиферируют даже в отсутствие эритропоэтина, тогда как другая популяция ведет себя нормально, оставаясь эритропоэтинзависимой. Таким образом, первая популяция скорее всего представляет собой автономный мутантный клон [Adamson, 1970; Golde, 1977].
Уровни эритропоэтина в моче и плазме больных истинной полицитемией колеблются от нормальных величин до нуля, увеличиваясь соответствующим образом после кровопускания. Низкие уровни эритропоэтина обусловлены ингибицией его выработки по типу обратной связи вследствие увеличения эритро-цитарной массы.
Распространенность
Истинная полицитемия — редкое заболевание. Американские исследователи показали, что ежегодно регистрируется 4— 5 новых случаев на 1 млн населения [Modan, 1965] . Болезнь поражает людей среднего и пожилого возраста, пик заболеваемости приходится на возрастную группу 50—60 лет. Средний возраст впервые заболевших постепенно увеличился с 44 лет в 1912 г. до 60 лет в 1964 г. Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины (1,5: 1). Влияние расовых факторов спорно. Mo-dan (1965) обнаружил, что среди евреев заболеваемость выше ожидаемой, а среди негров ниже, однако эти наблюдения не были подтверждены.
Клинические проявления
Симптомы этой болезни обусловлены отчасти избыточной продукцией эритроцитов и тромбоцитов, что приводит к увеличению вязкости крови и сосудистым тромбозам, а отчасти увеличением объема циркулирующей крови, которое приводит к повышению кровенаполнения различных органов.
Болезнь развивается исподволь, причем настолько медленно, что диагноз может быть поставлен случайно при обследовании пациента по поводу совсем другой болезни. Симптомы часто неспецифичны, например головная боль, головокружения, шум в ушах, рассеянность, раздражительность, ухудшение зрения, их легко можно объяснить преклонным возрастом или другими, чаще встречающимися у пожилых заболеваниями. Однако полицитемия может быть заподозрена по внешнему виду пациента — красный цвет кожи и слизистых оболочек с цианотичным оттенком в холодную погоду, телеангиэктазии на лице, гиперемия склер и сетчатки. Селезенка в большинстве случаев умеренно увеличена, печень, как правило, увеличена незначительно. Иногда отмечается болезненность в области грудины.
Основные признаки болезни проявляются при возникновении тромбозов или, что бывает реже, кровотечений. Чаще всего поражаются сосуды центральной нервной системы, что приводит к возникновению транзиторных ишемических нарушений, цереброваскулярных катастроф и нарушений зрения в виде скотомы, диплопии и временной слепоты. В результате поражения сердечно-сосудистой системы могут возникать одышка при физической нагрузке, стенокардия и инфаркт миокарда. Поражения периферических сосудов проявляются эритромелалгией, артериальными и венозными тромбозами, феноменом Рейно и даже гангреной. При нарушении кровоснабжения желудочно-кишечного тракта возникают изменения пищеварения, метеоризм, а у 1 из 10 больных — пептические язвы. Тромбоз системы портальных вен приводит к портальной гипертензии и кровотечениям из варикозных вен пищевода.
Примерно у 1 из 10 больных, обычно мужчин, обнаруживаются клинические признаки подагры, тогда как гиперурике-мия наблюдается у 1/3 всех больных и обусловлена усиленным синтезом и разрушением нуклеопротеидов. Частота этих осложнений возрастает по мере увеличения длительности заболевания. В почках могут образовываться камни, а в суставах — подагрические отложения. В семейном анамнезе таких больных подагра отмечается редко.
Примерно 2/3 больных страдают генерализованным зудом, который возникает, по-видимому, в результате выделения гистамина из базофильных гранулоцитов. Особенно мучителен зуд кистей рук и стоп, он усиливается после мытья и в теплой постели.
Лабораторные данные
Число эритроцитов увеличено до 6,5—7,5-1012/л. Уровень гемоглобина повышен до 180—240 г/л. ООЭ обычно выше 0,52. Поскольку на основании измерения гемоглобина, ООЭ и числа эритроцитов точно рассчитать массу эритроцитов невозможно, ее следует измерять прямым способом с применением радионук-лидной метки. Масса эритроцитов, превышающая 36 мл/кг у мужчин и 32 мл/кг у женщин указывает на наличие полиците-мии.
В мазке периферической крови эритроциты имеют нормальную морфологию, однако из-за часто встречающегося дефицита железа, обусловленного повторными кровопусканиями или кровоточивостью, может наблюдаться микроцитоз. Число лейкоцитов увеличено до 12—30- 109/л примерно у 2/3 больных, более высокий лейкоцитоз встречается на поздних стадиях болезни.
Иногда наблюдается незначительный сдвиг лейкоцитарной формулы влево, изредка в периферической крови обнаруживаются метамиелоциты, миелоциты или даже клетки более ранних стадий.
Активность щелочной фосфатазы лейкоцитов (ЩФЛ) увеличена. У 70—90 % больных активность ЩФЛ достигает 100—350, однако в некоторых случаях, особенно на ранних стадиях болезни, она остается в пределах нормы.
Содержание тромбоцитов в момент постановки диагноза повышено у 65 % больных и достигает 400—800- 109/л. Очень редко наблюдаются и гораздо более высокие величины. Иногда обнаруживаются морфологические и функциональные аномалии. Тромбоциты могут быть увеличены в размерах и иметь причудливую форму; иногда наблюдаются фрагменты мегакариоцитов. Функциональные нарушения тромбоцитов, вероятно, являются основной причиной геморрагических осложнений, встречающихся при этой болезни. Содержание витамина Е^2 в сыворотке и ее способность связывать этот витамин часто повышены.
Костный мозг гиперплазирован. Эритропоэз нормобласт-ный. Края нормобластов могут быть зазубрены, а цитоплазма вакуолизирована, что особенно часто встречается у пациентов, леченных кровопусканиями, и свидетельствует о дефиците железа. Выявляемое методами окраски свободное железо может совершенно отсутствовать. Иногда обнаруживается гиперплазия и предшественников гранулоцитарного ряда, а также увеличение числа мегакариоцитов. Основные гематологические признаки истинной полицитемии суммированы в табл. 48.
Таблица 48. Гематологические изменения при истинной по-лицитемии
|
Мужчины |
Женщины |
|
|
Гемоглобин |
>180 г/л |
>170 г/л |
|
ооэ |
>0,55 |
>0,52 |
|
Число эритроцитов |
>6,5-1012/л |
>6,0-1012/л |
|
Число лейкоцитов |
12—30-109/л |
12—30-10э/л |
|
Число тромбоцитов |
400—800-109/л |
400—800 109/л |
Масса эритроцитов
У больных истинной полицитемией описаны хромосомные аномалии, которые, однако, встречаются нечасто. Кроме того, многие пациенты получают миелодепрессивную терапию, и поэтому трудно определить, в какой мере эти аномалии обусловлены лечением и в какой — самой болезнью.
Течение и прогноз
В течении заболевания различают три фазы. В начальной фазе, длящейся несколько лет, симптомы отсутствуют или выражены слабо. В следующей эритремической фазе развиваются классические симптомы и основные осложнения. Именно в этой фазе, которая также может продолжаться несколько лет, умирает большая часть больных. Затем наступает третья фаза, характеризующаяся возникновением миелосклероза или реже — лейкоза. Частота лейкозов выше среди больных, получавших алкилирующие препараты, и, возможно, также у леченных радиоактивным фосфором.
Срок выживаемости при адекватном лечении значительно удлинился, особенно это касается молодых пациентов. Средняя продолжительность жизни от момента постановки диагноза составляет 13 лет. Основной причиной смерти остаются сосудистые осложнения. Независимо от вида терапии прогноз наиболее неблагоприятен у больных пожилого возраста, а также в случаях возникновения тяжелых осложнений.
Лечение
Целью лечения является уменьшение вероятности возникновения сосудистых осложнений путем снижения ООЭ и поддержания его на оптимальном уровне, а также борьбы с сопутствующим тромбоцитозом. Существующие способы достижения этой цели противоречивы и будут оставаться таковыми до тех пор, пока не удастся решить вопрос о том, что в картине заболеваний обусловлено самим его течением, а что является следствием ранее проводившегося лечения.
Быстрое симптоматическое улучшение достигается в результате кровопускания. Эту процедуру у больных пожилого возраста следует проводить с большой осторожностью, помня о том, что такие больные часто страдают цереброваскулярными и сердечно-сосудистыми болезнями. Рекомендуется дважды в неделю удалять по 200—300 мл крови до тех пор, пока ООЭ не снизится до желаемого уровня. Поскольку риск возникновения сосудистых поражений сохраняется и при незначительном увеличении ООЭ, следует добиваться снижения этого показателя до 0,45. В тех случаях, когда уменьшение объема крови представляется опасным, вместо удаленной крови можно ввести равный объем высокомолекулярного декстрана. Проведя начальный курс лечения, необходимо наблюдать за скоростью роста ООЭ. Если она невелика, и больной лишь изредка нуждается в кровопусканиях, то вплоть до возникновения проблем, связанных с тромбоцитемией, никакого иного лечения не требуется. Следует иметь в виду, что кровопускания приводят к развитию железодефицитной анемии, которая сама по себе сопровождается соответствующими симптомами и увеличением содержания тромбоцитов.
Поддерживать на необходимом уровне количество эритроцитов с помощью кровопусканий удается не всегда, поскольку они не подавляют продукцию этих клеток в костном мозге. В таких случаях приходится прибегать к миелодепрессивной терапии. К сожалению, проведение лекарственной терапии у пожилых может быть связано со значительными трудностями практического порядка, а также с проблемами, касающимися соблюдения больными назначенного лечения. В связи с этим
>36 мл/кг >32 мл/кг желательно начинать лечение с внутривенного введения 32Р в дозе 185— 259 МБк. Для достижения максимального эффекта такого лечения требуется от 2 до 3 мес, поэтому в этот промежуточный период необходимо бывает делать кровопускания. Иногда для достижения полной ремиссии спустя 3 мес приходится вводить вторую, меньшую, дозу 32Р. Лечение с помощью 3^ позволяет удовлетворительно контролировать состояние более чем 75 % больных, а ремиссия может продолжаться 2 года или даже дольше.
Применение радиоактивного фосфора является методом выбора при лечении пожилых пациентов, однако больных, длительно находящихся в лечебных учреждениях закрытого типа, можно лечить и алкилирующими препаратами; в этих условиях проще решать проблемы, связанные с соблюдением назначенного лечения и наблюдением за состоянием больного. Используют разные препараты, в том числе миелосан, хлорбутин и цикло-фосфан, причем препаратом выбора является хлорбутин, поскольку он вызывает меньше побочных эффектов. Миелосан способен снижать уровень тромбоцитов, благодаря чему его целесообразно применять у больных с выраженным тромбоцитозом. Его вводят в дозах 4—6 мг/сут до тех пор, пока содержание лейкоцитов и (или) тромбоцитов не снизится на 50 %. После этого дозу уменьшают вдвое, а затем, при падении числа тромбоцитов до 250-109/л или лейкоцитов до 10-109/л, миелосан вообще отменяют. ООЭ снижается медленнее, поэтому в начале курса химиотерапии необходимо проводить регулярные кровопускания. Миелосан может вызывать необратимые повреждения стволовых клеток и как следствие этого — стойкую тяжелую нейтропению и тромбоцитопению, поэтому его следует применять с большой осторожностью. Лечение миелосаном сопровождается большой смертностью. Достигнутая ремиссия может длиться несколько месяцев и даже лет. Курс миелосана не должен быть слишком длительным, иначе могут возникнуть необратимые панцитопения, кожная пигментация и пневмофиброз. Мельфалан в первые 5 дней назначают в дозе 4—8 мг, затем дозу снижают до 2 мг трижды в неделю в течение 4 нед. Если спустя 1 мес от начала лечения уровни лейкоцитов и тромбоцитов остаются высокими, месячный курс повторяют, и такую терапию продолжают до нормализации уровней тромбоцитов и лейкоцитов. При лечении мельфаланом рецидив часто возникает в течение 5—6 мес, т. е. гораздо быстрее, чем после лечения миелосаном. Хлорбутин используют в дозе 2—4 мг/сут, продолжая курс до нормализации содержания клеток крови.
Больным с симптомами гиперурикемии назначают аллопу-ринол в дозе 300 мг/сут. Его следует также назначить с профилактической целью после лечения 32Р или химиотерапии. Острый приступ подагры следует лечить нестероидными противовоспалительными препаратами.
Особенно сложна борьба с зудом. Обычно он стихает, когда удается взять под контроль полицитемию. Антигистамин-ные вещества не очень эффективны, а ответ на другие препараты, например холестирамин и циметидин, непостоянен и скорее неудовлетворителен. Однако при мучительном зуде имеет смысл прибегнуть к этим лекарствам. Больным с зудом рекомендуется избегать воздействий, усиливающих его, например высоких температур.
Как только удается поставить полицитемию под контроль, транзиторные симптомы поражений периферических сосудов быстро стихают, что позволяет избежать хирургических вмешательств. Необходимость в операции возникает при стойком характере симптомов, даже если достигнут надежный контроль гематологических параметров.