Лімфоплазмоцитарна лімфома макроглобулінемія Вальденстрема
У 1944 p. Jan Gosta Waldenstrom описав двох пацієнтів із носовими кровотечами, лімфаденопатією, гепатоспленомегалією, прискореною швидкістю зсідання еритроцитів, високою в'язкістю крові, відсутністю патології на рентгенограмах кісток та інфільтрацією кісткового мозку лімфоцитами. Ця стаття стала першою згадкою в медичній літературі широковідомого, проте досить рідкісного захворювання, котре дістало назву макроглобулінємії Вальденстрема.
Лімфоплазмоцитарна лімфома (ЛЛ) належить до групи В-клі-тинних парапротеїнемічних гемобластозів, морфологічно представлених у кістковому мозку лімфоцитами, плазмоцитами та їхніми перехідними формами, що мають здатність до гіперпродукції мо-ноклонального імуноглобуліну М.
Відповідно до сучасних класифікацій, ЛЛ — це лімфоплазмоцитарна лімфома, котра характеризується дифузною лімфоїдно-плаз-моклітинною інфільтрацією кісткового мозку з переважно інтратрабе-кулярним ростом пухлини та супроводжується І§М-моноклональною гамапатією.
Епідеміологія. Захворюваність на ЛЛ становить 1,7 випадку на 1 млн. населення на рік серед жінок та 3,4 — серед чоловіків, що приблизно дорівнює 2% від загальної захворюваності на гемобластози або 10-20% від поширеності мієломної хвороби. Середній вік пацієнтів становить 65 років. Захворюваність на ЛЛ зростає в залежності від віку — від 0,1 на 1 млн. на рік серед осіб, молодших за 45 років, до 36,3 серед тих, чий вік перевищує 75 років.
Клінічна картина. Приблизно в однієї третини пацієнтів із діагнозом ЛЛ спостерігається лімфоденопатія, гепато- та спленоме-галія. Для них характерна нічна пітливість, слабкість, зниження ваги, періодично — субфебрильна температура тіла.
Макроглобулін, котрий продукується патологічно зміненими лімфо'їдними та плазмоцитарними елементами, може циркулювати в плазмі, збільшуючи в'язкість крові, а також відкладатися у тканинах. З-поміж симптомів, пов'язаних із циркуляцією патологічного У%М у плазмі, виділяють симптом гіперв'язкосгі, кріоглобуті-немії та холодової аглютинаційної хвороби. До симптомів, пов'язаних із накопиченням його в різних тканинах, відносять прояви периферичної полінейропатії, параамілоїдозу внутрішніх органів, ураження нирок та шкіри.
На момент встановлення діагнозу синдром гіперв'язкості спостерігається у 10-30% хворих та клінічно характеризується кровотечами з ясен та носу, слабкістю та ускладненнями з боку серцево-судинної (серцева недостатність) та нервової систем (головний біль, запаморочення, атаксія, енцефалопатія). Як правило, подібні симптоми з'являються в тих хворих, у яких рівень у плазмі перевищує 30 г/л.
Кріоглобуліни — це протеїни плазми чи комплекси протеїну, котрі демонструють феномен преципітації при зниженні температури тіла. Тип 1 кріоглобулінів складається із моноклонального
і спостерігається у 10-20% хворих на ЛЛ. Клінічні прояви цього патологічного стану є у 5% пацієнтів. Вони характеризуються синдромом тяжкого імунокомплексного васкуліту з ураженням шкіри, центральної та периферичної нервової системи, синдромом Рейно, гломерулонефритом.
Приблизно у 10% хворих на ЛЛ патологічний протеїн плазми поводить себе як температурозалежне антитіло, котре не взаємодіє з еритроцитами людини при температурі тіла, проте має високу афінність до них при переохолодженні. У таких пацієнтів спостерігаються явища акроцианозу, холодової кропивниці, синдрому Рейно, а також може бути гостра чи хронічна гемолітична, анемія різного ступеня тяжкості.
До симптомів, пов'язаних із відкладанням патологічного IgM-протеїну в різних тканинах, належать прояви периферичної поліней-ропатії, параамілоїдозу внутрішніх органів, ураження нирок та шкіри.
Полінейропатія трапляється у 10% хворих на ЛЛ. Серед патогенетичних механізмів розвитку цього ускладнення виділяють інфільтрацію плазматичними клітинами периферичних нервів, індукування антитіл проти глікопротеїнів та гліколіпідів периферичних нервів, а також відкладання параамілоїду. Клінічно при полінейро-патії спостерігаються симптоми чутливих та рухових порушень, атаксія, парестезія, слабкість та атрофія дистальних м'язів кінцівок, що супроводжується больовим синдромом.
Параамілоїдоз у хворих на ЛЛ у 76% випадків пов'язаний із легкими ланцюгами Я [gM має системний характер та вражає серце, нирки, легені, печінку у приблизно 2% хворих на ЛЛ.
Для симптомів ураження шкіри при ЛЛ, котрі пов'язані із відкладанням патологічного IgM-протеїну в тканинах, характерні тверді, напівпрозорі інтраепідермально розташовані папули або ур-тикарна висипка (Schnitzler's syndrome).
Діагноз ЛЛ базується на трьох основних критеріях — виявленні інфільтрації кісткового мозку лімфоплазмоцитарними клітинами при морфологічному дослідженні, визначенні патологічного моноклонального lgM у плазмі та характерному для цього захворювання імунофенотипі лімфоїдних клітин.
Головним у діагностиці ЛЛ є інфільтрація кісткового мозку лімфоплазмоцитами з імунофенотипом IgM+CD5+CD10-CDI9+CD20+CD22+CD23-CD25+CD27+FMC7+CD103-CD13g-. При цитологічному дослідженні виявляються лімфоцити, котрі мають ознаки плазматизаиії (клітини з інтенсивно базофільною цитоплазмою, але лімфоцитоподібним ядром), плазматичних клітин та їх перехідні форми. В залежності від щільності інфільтрації кісткового мозку патологічними клітинами у пацієнтів в аналізі периферичної крові може спостерігатися тільки анемія різного ступеня (від незначної до глибокої) або анемія в поєднанні з вираженою цитопенією (лейкопенією, нейтропенією, тромбоцитопенією).
Наявність ^М-моноклонального протеїну, котрий секретуєть-ся патологічно зміненими лімфоцитами, вважається надзвичайно важливим критерієм у встановленні діагнозу ЛЛ. Кількість цього протеїну в сироватці крові варіює у різних пацієнтів, але, як правило, перевищує нормальні величини (більш ніж 0,5 мг/мл).
Лікування. За пацієнтами із безсимптомною ЛЛ необхідно наглядати, не призначаючи лікування, оскільки їхній стан залишається стабільним протягом багатьох років. Таким пацієнтам не слід призначати лікування тільки тому, що в них виявляється підвищена концентрація моноклонального протеїну або знайдена патологічна інфільтрація кісткового мозку лімфоплазмоцитарними клітинами.
Показанням до призначення хіміотерапії пацієнтам з ЛЛ є зменшення гемоглобіну (< 100 г/л) чи тромбоцитів (< 100 • 109/л), зумовлене патологічним процесом у кістковому мозку. Такі ускладнення хвороби, як синдром гіперв'язкості, сенсорно-моторна периферична нейропатія, системний параамілоїдоз, ниркова недостатність чи симптоматична кріоглобулінемія, також потребують лікування.
Плазмафарез є допоміжним заходом, котрий може швидко зменшити рівень в'язкості крові та запобігти виникненню серйозних ускладнень, пов'язаних із надмірною гіперв'язкістю плазми.
Лікування хлорамбуцилом у режимі монотерапії або в поєднанні з преднізолоном протягом тривалого часу використовується як терапія першої лінії у хворих на ЛЛ. Така терапія вважається ефективною приблизно у 50-60% хворих, проте повні ремісії досягаються рідко. Тривалість життя хворих становить приблизно 5 років. Відповідь на терапію хлорамбуцилом зазвичай повільна (в середньому 18 місяців). Хлорамбуцил у комбінації із плазмафарезом (якщо є симптом гіперв'язкості) — адекватне лікування для хворих похилого віку, котрі не мають серйозних ускладнень.
Монотерапія пуриновими аналогами (флударабін) призначається в дозі 25-30 мг/м2 в/в протягом 5 днів, 6-8 курсів лікування, курси повторюються кожні 4 тижні. Приблизно 80% хворих із уперше встановленим діагнозом ЛЛ позитивно відповідають на лікування флударабіном (повна або часткова ремісія). Флударабін також одним із перших досить успішно почав застосовуватися у пацієнтів із рецидивом захворювання та в тих, котрі виявилися рефрактерни-ми до лікування алкілюючими агентами (хлорамбуцилом). Відповідь на призначення препарату досить швидка, і, як правило, позитивний результат досягається протягом перших двох циклів лікування. Тому лікування флударабіном оптимальне для хворих із серйозними ускладненнями, шо становлять загрозу для життя, як-то синдром гіперв'язкості чи периферична нейропатія.
Ритуксімаб (Мабтера) призначається в дозі 375 мг/м2 один раз на тиждень повільною внутрішньовенною інфузією протягом 4 тижнів як у пацієнтів із уперше встановленим діагнозом, так і під час рецидиву захворювання. Препарат має досить високу ефективність при лікуванні периферичної нейропатії, особливо в пацієнтів, у яких значно виражені симптоми моторно-сенсорних порушень.
Курси поліхіміотерапії (COP, CHOP, A VAMP, М2). У хворих із уперше встановленим діагнозом ЛЛ COP є ефективним у 65% випадків, 11 % хворих із рефрактерною та рецидивною ЛЛ відповідають на лікування CAP, середня тривалість відповіді становить З місяці.
Автологічна трансплантація показана для порівняно молодих пацієнтів із рефрактерною або рецидивною ЛЛ і є досить ефективною для більшості хворих, включаючи й тих, котрі є резистентними до аналогів пурину.
Кортикостероїдні гормони не мають самостійного значення в лікуванні та використовуються, в основному, при імунній гемолітичні анемії, холодовій аглютинаційній хворобі та кріоглобу-лінемії.
Призначення терапії хворим на ЛЛ може подовжити тривалість життя хворих та позитивно вплинути на його якість. При досягненні повної ремісії (відсутність у плазмі та сечі хворого на ЛЛ мо-ноклонального IgM, злоякісних клітин при гістологічному дослідженні кісткового мозку, нормалізація розмірів лімфатичних вузлів, печінки та селезінки, відсутність невмотивованої періодичної лихоманки > 38,4°С, нічної пітливості, зменшення ваги більш ніж на 10%, синдромів гіперв'язкості та кріоглобулінемії) або часткової ремісії (зменшення більш ніж на 50% рівня моноклонального IgM у плазмі від того рівня, котрий був у пацієнта на початку лікування, зменшення на 50% розмірів лімфовузлів, печінки та селезінки)
пацієнт повинен перебувати під ретельним наглядом гематолога та перевіряти рівень IgM у плазмі кожні 3 місяці. При виникненні рецидиву захворювання, в залежності від тривалості попередньої ремісії, або призначається аналогічна схема терапії, або пацієнт переводиться на лікування за більш складним протоколом.
Прогноз. Середня тривалість життя у хворих на ЛЛ становить 5 років, хоча як мінімум 20% із них живуть понад 10 років. Негативний вплив на тривалість життя справляють такі параметри: вік пацієнтів 65 або більше років на момент встановлення діагнозу, чоловіча стать, рівень альбуміну < 40 г/л, рівень гемоглобіну менш ніж 120 г/л, кількість тромбоцитів < 150- 109/л, кількість лейкоцитів менш ніж 4 • 109/л або глибока цитопенія, значна гепатомегалія. При проведенні адекватної терапії тривалість життя пацієнтів збільшується до 7-9 років.
⇐Лімфогранулематоз хвороба Годжкіна || Оглавление || Мієломна хвороба множинна мієлома⇒