Хронічні лімфопроліферативні захворювання. Хронічна лімфоїдна лейкемія

Хронічна лімфоїдна лейкемія (ХЛЛ) належить до групи хронічних лімфопроліферативних захворювань та характеризується накопиченням непроліферуючих морфологічно зрілих лімфоїдних клітин у периферичній крові, кістковому мозку, лімфатичних вузлах та селезінці з відносно доброякісним перебігом та повільним прогресуванням.

Епідеміологія. Хронічна лімфоїдна лейкемія (ХЛЛ) — найпоширеніший вид гемобластозів, що становить майже 30% усіх лей-кемій та 9% усіх злоякісних новоутворень. Щорічно захворюваність на ХЛЛ дорівнює 2,5-3 на 100 тис. населення, а для осіб віком понад 60 років — до 20 випадків. Чоловіки хворіють частіше за жінок у співвідношенні 2:1. Приблизно у 70% пацієнтів захворювання діагностується в 70 років, у 10-15% хвороба виникає до 40 років. Середній вік пацієнтів становить 55 років.

З епідеміологічних досліджень відомо, шо ризик розвитку ХЛЛ у родичів хворих у 3-6 разів вищий, ніж у загальній популяції. При цьому в багатьох випадках спостерігається вертикальна передача, що вказує на аутосомно-домінантний характер успадкування. В наступному поколінні хвороба починається раніше й перебігає тяжче.

Етіологія, патогенез. Численні дослідження до цього часу не змогли оцінити ролі будь-яких мутагенних факторів (радіація, хімічні агенти тощо) у виникненні ХЛЛ. У той же час встановлено, що невипадкові хромосомні аберації, котрі з'являються пщ впливом мутагенів, спостерігаються в більшості хворих на ХЛЛ. Такі хромосомні аномалії, як трисомія 12 хромосоми, делеції llq, 6q, 17р, крім делеції 13q, є прогностично несприятливою ознакою при ХЛЛ.

Останніми роками при ХЛЛ виявлені деякі молекулярні зміни, що відіграють значну роль у виникненні та перебігу злоякісних новоутворень. Так, ген р53, що в нормальному стані є супресором пухлинного росту, у 10-15% хворих на ХЛЛ являє собою мутантний тип і асоціюється з прогресуванням хвороби та резистентністю до терапії. Давні уявлення про те, що при ХЛЛ відбувається поступове накопичення довго живучих лімфоцитів, в останні роки дістали пщтвердження та пояснення. Виявлено, що в більшості хворих спостерігається підвищення рівня гену BCL-2, якому належить головна роль у запобіганні апоптозу — програмованій клітинній смерті.

Приблизно 95-98% хворих на В-ХЛЛ мають B-клітинний імуно-фенотип з експресією на поверхні лейкемічних лімфоцитів антигенів диференціації, таких як HLA-DR, CDI9, CD20, CD24, CD5, CD23.

Клінічна картина. Хронічна лімфоїдна лейкемія починається поступово (особливо у хворих похилого та старечого віку) і в більшості випадків у 0-1 ст. за Rai та А, В ст. за Binet прогресує повільно. З розвитком захворювання поступово зростає лейкоцитоз,

Табл и ця 11. Класифікація ХЛЛ.

Класифікація ХЛЛ за Rai (1975)

Стадія	Характеристика	Прогноз	Медіана виживаності, роки
0	Лімфоцитоз більше 15,0- 109/л у крові, понад 40% у кістковому мозку	сприятливий	Така ж, як у загальній популяції
1	Лімфоцитоз + збільшення лімфовузлів	проміжний	9
II	Лімфоцитоз + спленомегалія та/або гепатомегалія незалежно від збільшення лімфатичних вузлів	проміжний	6
III	Лімфоцитоз + вміст гемоглобіну нижче 110 г/л незалежно від збільшення лімфатичних вузлів та органів	несприятливий	1,5
IV	Лімфоцитоз + вміст тромбоцитів менше 100,0- 109/л незалежно від збільшення лімфатичних вузлів та органів	несприятливий	1,5

Класифікація ХЛЛ за Binet (1981)

Стадія	Характеристика	Медіана виживаємості, роки
А	Вміст гемоглобіну вище 100 г/л, тромбоцитів більше 100,0- Ю9/л, збільшення лімфатичних вузлів у 1-2 зонах	Така ж , як у загальній популяції
В	Вміст гемоглобіну більше 100,0- Ю9/л, тромбоцитів - понад 100,0- 109/л, збільшення лімфатичних вузлів у 3-х та більше зонах	7
С	Вміст гемоглобіну менше 100,0- 109/л, тромбоцитів менше 100,0- 109/л незалежно від кількості збільшених зон	2

котрий з роками без лікування інколи досягає величезних цифр (500-1000,0- ІО9/л). Одночасно в лейкоцитарній формулі збільшується кількість лімфоцитів — до 75-99%. Переважають зрілі форми, але зустрічаються приблизно 5-10% пролімфоцитів та нерідко 1-2% лімфобластів. Вміст еритроцитів, гемоглобіну, тромбоцитів у периферичній крові на початкових стадіях захворювання зберігається нормальним. При прогресуванні захворювання відбувається скорочення плацдарму еритро- та тромбоцитопоезу за рахунок неопластичної проліферації кісткового мозку лейке-мічними клітинами, що витісняють нормальні паростки кровотворення, з розвитком анемії та тромбоцитопенії. При дослідженні кістковомозкового пунктату вже на ранніх стадіях хвороби спостерігається збільшення кількості лімфоцитів до 40-50-60%. З часом, без лікування, при прогресуванні ХЛЛ, вміст цих клітин може досягати 99%.

У більшості хворих виявляється повільне генералізоване збільшення шийних, пахвових, підпахвових лімфатичних вузлів тістоподібної консистенції, безболісних при пальпації. При рентгенологічному дослідженні визначається збільшення лімфатичних вузлів середостіння, а при ультразвуковому дослідженні — збільшення абдомінальних та зачеревних вузлів. Розміри лімфатичних вузлів можуть коливатися в широких межах — від 1,5-2 см до 10-15 см у діаметрі. Характерним для ХЛЛ є збільшення розмірів селезінки, яка в деяких хворих може набувати величезних розмірів і займати всю ліву половину живота. Також при ХЛЛ може збільшуватися печінка. Не відмічається стійкої кореляції ступеня лімфоідної інфільтрації кісткового мозку та розмірів лімфатичних вузлів, селезінки, печінки.

Темпи розвитку хвороби, швидкість збільшення вмісту лейкоцитів, розмірів лімфатичних вузлів та селезінки при ХЛЛ коливаються в широких межах. У частини хворих захворювання постійно прогресує і, незважаючи на лікування, тривалість життя становить 2-3 роки. Водночас майже у 20% пацієнтів клінічні та гематологічні ознаки захворювання протягом 10-15 років, а інколи 20-30 років, залишаються стабільними, спостерігається лише незначне збільшення кількості лейкоцитів — 10-20 • Ю9/л, процент лімфоцитів у крові становить 60-70%, у кістковому мозку — 45-55%, кількість еритроцитів, гемоглобіну, тромбоцитів зберігається в межах нормальних значень, відсутні лімфаденопатія та спленомегалія..Таку форму ХЛЛ називають доброякісною. Е. Montserrat та співавтори також виділили окрему форму ХЛЛ із тривалим, спокійним перебігом, для якої використовують термін „smoldering" (тліюча ХЛЛ). Для таких пацієнтів у всьому світі прийнята тактика "очікуй та спостерігай". При цій формі ХЛЛ тривалість життя може взагалі не залежати від наявності даного захворювання.

При ХЛЛ у розвитку клінічних проявів, окрім лейкемічної лімфоідної проліферації, важлива роль належить якісним змінам як патологічних, так і нормальних лімфоцитів. В-лімфоцити виробляють знижену кількість нормальних імуноглобулінів та антитіл у відповідь на бактеріальну інфекцію, внаслідок чого у пацієнтів виникають інфекційні ускладнення (бронхіти, пневмонії, абсцеси, сепсис, інфекції сечовивідних шляхів тощо), котрі стають частою причиною смерті хворих. Крім того, при ХЛЛ у хворих із нормальним вмістом Т-лімфоцитів та натуральних кілерів (NK-клітин) їхня функція значно знижена, що пояснює характерну для цього захворювання схильність до повторної інфекції. Частота виникнення інфекційних ускладнень за даними різних авторів становить 60-80%. Нерідко у хворих на ХЛЛ виникає herpes zoster, який може набувати генералізованих форм з ураженням внутрішніх органів.

У 10-25% хворих на ХЛЛ виникає ще одне серйозне ускладнення — симптоматична автоімунна гемолітична анемія (АІГА). Автоімунний конфлікт розвивається в будь-який період хвороби й часто не відображає тяжкості проявів лейкемічного процесу. У багатьох випадках (але необов'язково) збільшується вміст рети-кулоцитів у крові, однак він ніколи не досягає високих значень, як при ідіопатичній гемолітичній анемії. У сироватці крові виявляється підвищення рівня непрямого білірубіну. Діагноз автоімунного гемолізу підтверджується, зазвичай, позитивною прямою пробою Кумбса. У більшості хворих з АІГА на еритроцитах виявляються антитіла класу IgG, лише у 10-15% — класу IgM. Наявність антитіл класу IgM асоціюється з несприятливим перебігом ХЛЛ. Виділяють форму гемолітичної анемії з антитілами проти еритрокаріо-цитів кісткового мозку.

Автоімунна тромбоцитопенія зустрічається значно ріїшіе, приблизно у 2-3% хворих. Поєднання АІГА та автоімунної тромбоцитопенії носить назву синдрому Фішера-Івенса.

Діагностика. Міжнародною робочою групою запропоновані наступні критерії діагностики ХЛЛ: 1) абсолютний лімфоцитоз крові в межах 10,0 • 109/л, більшості лімфоцитів притаманна морфологія зрілих клітин; 2) у кістковому мозку лімфоцити становлять не менш ніж 30% усіх ядерних клітин; 3) більшість лімфоцитів периферичної крові мають B-клітинні маркери.

Лікування. Неоднорідність клінічного перебігу В-ХЛЛ потребує різних пигходів до лікування хворих. Приблизно третина хворих не потребують лікування та помирають від причин, не пов'язаних із ХЛЛ; ше в третини хворих після початкової фази настає стадія прогресування; у частини пацієнтів виявляється агресивний перебіг захворювання віл самого початку, і вони потребують негайного лікування. При появі будь-яких симптомів прогресування хвороби треба невідкладно розпочинати лікування.

Показання для початку специфічної терапії хворих на ХЛЛ:

1) поява лихоманки неінфекційного генезу, пітливості, втрата маси тіла;

2) анемія чи тромбоцитопенія, зумовлені інфільтрацією кісткового мозку лейкемічним клоном;

3) автоімунні анемії чи тромбоцитопенія;

4) подвоєння кількості лімфоцитів менш ніж за12 міс;

5) гіперлейкоцитоз периферичної крові (понад 150,0- 109/л);

6) масивна лімфаденопатія або спленомегалія;

7) підвищена схильність до інфекційних ускладнень;

8) масивна лімфоцитарна інфільтрація кісткового мозку (більше 80% лімфоцитів у мієлограмі);

9) наявність комплексних хромосомних аберацій.

Упродовж багатьох років найпоширенішим лікувальним засобом ХЛЛ був хлорамбуцил (хлорбутин, лейкеран}, який належить до алкілюючих речовин. Цей препарат переважно застосовується в якості первинно-стримуючої терапії. Механізм дії цього цитоста-тичного засобу полягає в тому, що він зв'язується з ДНК патологічної клітини та призводить до порушення її синтезу. Найчастіше його призначають у малих дозах: по 0,1 мг/кг щоденно до досягнення максимальної відповіді або по 0,4-1 мг/кг кожні 4 тижні (Rai К. R., 1993, Воробйов А. 1., 1995). Застосування хлорамбуцилу рекомендоване, насамперед, хворим похилого віку з вираженою супутньою соматичною патологією. Комбінована терапія хлорамбуцилу з глюкокортикоїдними гормонами показана при виникненні автоімунних ускладнень.

Циклофосфамід також належить до групи алкілюючих цитостатиків. Ефективність цього препарату виявилась аналогічною ефективності хлорамбуцилу. Він найчастіше застосовується при первинній резистентності до хлорамбуцилу, а також при неперено-симості останнього. Призначають по 50-100 мг/добу щодня до досягнення позитивного терапевтичного ефекту або по 500-600-700 мг/м2 щодня кожні 2-3-4 тижні.

Найпоширеніші програми поліхіміотерапії при лікуванні ХЛЛ 1. Схема СОР: циклофосфан — 300-400 мг/м2 в/в у 1—5-у добу, вінкристин — 1,4 мг/м2 в/в у 1-у добу (але не більше 2 мг).

преднізолон — 60 мг/м2 у таб. в 1—5-у добу.

2. Схема CHOP: циклофосфан — 750 мг/м2 в/в у 1-у добу, він-кристин — 1,4 мг/м2 в/в у 1-й день, доксорубіцин — 50 мг/м2 в/в у 1-у добу, преднізолон — 40-60 мг/м2 у таб. в 1-5-у добу.

3. Схема CAP: циклофосфан — 500-750 мг/м2 в/в у 1-у добу, доксорубіцин — 50 мг/м2 в/в у 1-у добу, преднізолон — 60 мг/м2 в 1-5-у добу.

Інтервали між циклами становлять 3-4 тижні в залежності від показників крові. Дози окремих препаратів у цих схемах можуть змінюватися. Проводять у середньому від 6 до 12 циклів терапії.

Окрім запропонованих схем, інколи застосовується схема М-2 з двома алкілюючими препаратами — циклофосфаном і мелфала-ном та LVPP, у якій алкілюючим препаратом є хлорамбуцил (лей-керан).

Таблиця 12. Критерії ефективності терапії ХЛЛ

Результат терапії	Міжнародна робоча група	Національний інститут раку
Повна ремісія	Ознак хвороби немає. Кількість лімфоцитів менш ніж 4,0- 109/л, гранулоцитів більш ніж 1,5- 109/л, тромбоцитів понад 100,0- 109/л, нормальний клітинний склад кісткового мозку, можливі нодулярні скопичення лімфоцитів	Ознак хвороби немає. Рівень гемоглобіну більш ніж 110 г/л без гемотрансфузій. Усі показники зберігаються не менше 2 місяців
Часткова ремісія	Повернення від стадії С до А чи В або від В до А	Вираженість усіх ознак хвороби, котрі спостерігалися до лікування, зменшується на 50% та більше
Стабілізація	Змін у стадіях хвороби не відбулося	Повної чи часткової ремісії не досягнуто, але захворювання не прогресує
Прогресування	Перехід від стадії А до В чи С або В до С	Збільшення на 50% та більше проявів будь-якої з присутніх ознак хвороби чи поява інших. Трансформація в пролімфоцитарну ХЛЛ чи синдром Ріхтера

Новим етапом у лікуванні хронічних лімфопроліферативних захворювань, зокрема В-ХЛЛ, стало застосування аналогів пуринового нуклеозиду, яким притаманна висока протипухлинна активність. До препаратів цієї групи належать флударабін, кладрибін, пєнтостатін. Найбільш поширеним у лікуванні ХЛЛ став флудара-бін. Він пригнічує ряд ферментів, що беруть участь у синтезі ДНК. Крім того, флударабін інгібує синтез РНК, що є його унікальною властивістю. У результаті припинення синтезу ДНК та РНК відбувається загибель клітини за механізмом апоптозу (Габеєва, Півник, 2000). Уже перші клінічні випробування цього препарату показали його високу ефективність: ремісії вдалося досягти у 45% хворих на ХЛЛ, шо були резистентні до всіх попередніх схем терапії. Ще більш переконливі результати отримані при лікуванні первинних нелікованих хворих. У залежності від стадії захворювання лікувальний ефект вдається отримати, за даними різних авторів, у 67-85% хворих, при цьому у 50-73% — повні ремісії. Флударабін високоефективний і при повторному застосуванні при рецидиві ХЛЛ, що виник після першого застосування флударабіна у хворих, які були рефрактерні до всієї попередньої терапії. У багатьох проведених рандомізованих дослідженнях було доведено безумовну перевагу застосування флударабіну над поширеними схемами моно- та по-ліхіміотерапії, на підставі чого зроблено висновок, шо саме флударабін повинен стати препаратом першої лінії терапії ХЛЛ.

Флударабін зазвичай призначається по 25 мг/м2 внутрішньовенно в 1—5 добу кожні 28 днів. Кількість курсів лікування залежить від досягнення повних чи часткових ремісій (мінімально — 3-4 курси, максимально — 6). Після досягнення ремісії проводять 2 курси консолідації. При порушенні функції нирок та зниженні кліренсу креатиніну від 60 до 30 мл/хв. проводиться редукція дози на 50%.

У теперішній час рекомендується застосування комбінованої терапії флударабіну з такими препаратами, як циклофосфамід (флударабін — 25 мг/м2 в/в у 1—3 добу, циклофосфамід — 250-300 мг/м2 в/в у 1—3 добу), мітоксантрон, ідарубіцин та інші.

Використовується також інша лікарська форма — флударабін у таблетках. Доза препарату 40 мг/м2 відповідає дозі флударабіну 25 мг/м2 для внутрішньовенного застосування.

Альтернативним препаратом у лікуванні ХЛЛ є моноклональ-ні антитіла (мкАТ) проти антигенів, які експресуються на пухлинних клітинах із метою прицільного ураження клітин злоякісного клону та зведення до мінімуму ушкодження здорових тканин організму. Для імунотерапії було відібрано окремі ХЛЛ-асоційовані антигени, такі як С05, СС)|9, СО20, СО^,. Сьогодні для лікування ХЛЛ застосовують антитіла, спрямовані проти антигена С052

(Маб Кампат, Алемтузумаб) та СО10 (Ритуксімаб). При ХЛЛ мкАт до СО20 виявився менш ефективним, шо зумовлено слабкою експресією СО20 на лейкемічних лімфоцитах. З іншого боку, Маб Кампат визнано високоефективним засобом.

Маб Кампат вводиться у дозах, що зростають протягом 3-7 днів: 3 мг—Юмг—ЗО мг. Останню дозу вводять тричі на тиждень, максимально до 12 тижнів.

Маб Кампат показаний для лікування хворих на ХЛЛ, що не дали повної чи часткової ремісії після лікування алкілюючими препаратами, або котрі були рефрактерними до попередньої терапії флударабіном.

Лікування автоімунних ускладнень при ХЛЛ включає застосування імуносупресорної терапії — кортикостероїдних гормонів або циклоспорину А (середня добова доза — 3 мг/кг). При повільному розвитку гемолітичної кризи достатньо призначати 40-50 мг преднізолону на добу. При гострих гемолітичних кризах дози збільшують до 70-100-150 мг на добу. У випадках різко вираженого гемолізу, особливо при поєднанні АІГА з автоімунною тромбоцитопенією та за відсутності ефекту від гормонів протягом 2-3 тижнів, показана спленектомія.

Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин не розглядається як стандартний метод лікування ХЛЛ. Він показаний хворим віком до 55 років, головним чином при резистентності до терапії флударабіном. Частіше застосовується автологічна трансплантація — в зв'язку з високою летальністю після проведення алогенної трансплантації кісткового мозку.

Рідкісні форми ХЛЛ

В-клітинна пролімфоцитарна хронічна лімфолейкемія

В-клітинна пролімфоцитарна хронічна лімфолейкемія — варіант ХЛЛ. при якому в крові та кістковомозковому пунктаті переважають пролімфоиити. Імунофенотипічне дослідження показує, що ці клітини не експресують типовий для В-ХЛЛ антиген СТ>5. Пацієнти з цим варіантом захворювання, в середньому, старші за віком. Характерний високий лейкоцитоз та спленомегалія. Ця форма захворювання відрізняється від типового ХЛЛ агресивнішим перебігом, короткою тривалістю життя (приблизно 3 роки). Терапія пролімфоцитарної лімфолейкемії малоефективна. Деякий ефект спостерігається при опроміненні селезінки, шо зменшує масу пухлини. Найбільш ефективні аналоги пурину — флудара-бін, пентостатін.

Волосато-клітинна лейкемія (ВКЛ)

Для неї характерна дифузна інфільтрація кісткового мозку. Цитоплазма лейкемічних клітин має нерівні вінця, в типових випадках обривчаста та ворсинчаста. Специфічною цитохімічною ознакою є яскрава дифузна реакція на кислу фосфатазу в лімфоцитах, котра не інгібується тартратом натрію. Найхарактернішим клінічним симптомом ВКЛ є спленомегалія. При лікуванні застосовують інтерферонотерапію, аналоги пурину (кладрібін, пентостатин), спленектомію.

Т-клітинний варіант ХЛЛ

Зустрічається у 2-5% хворих. За цієї форми лейкемії експресу-ються антигени СЦ^ та майже не експресуються С08. Характерними є високий лейкоцитоз, спленогепатомегалія. Відзначається резистентність до алкілюючих препаратів. Ефект лікування значно підвищується від застосування пуринових аналогів.

Іншою формою Т-ХЛЛ є лейкемія, за якої пухлинні клітини представлені великими гранулярними лімфоцитами. Ця форма підрозділяється на лейкемію з імунофенотипом Т-лімфоиитів та лейкемію із клітин з імунофенотипом натуральних кілерів. Перший варіант характеризується невираженою симптоматикою та повільним перебігом, хоча в зв'язку з нейтропенією часто виникають інфекційні ускладнення. Другому варіанту притаманні високий лейкоцитоз та масивна гепатоспленомегалія. Цей варіант має агресивний перебіг із резистентністю до терапії.

⇐Справжня поліцитемія || Оглавление || Негоджкінські лімфоми⇒

1