Хронічна мієлоїдна лейкемія

Хронічна мієлоїдна лейкемія (ХМЛ) — це мієлопроліферативне захворювання, що виникає в результаті лейкемічної трансформації поліпотентної стовбурової клітини. ХМЛ — єдине захворювання системи крові, при котрому встановлена специфічна хромосомна аномалія (філадельфійська хромосома) — транслокація 9;22. Унаслідок транслокації утворюється химерний ген Ьсг-аЬІ, що кодує специфічний білок р-210, який має тирозинкиназну активність. У 95% випадків ХМЛ виявляється цей химерний ген, котрий, як вважається на сьогодні, разом із білком р-210 відіграє провідну роль у патогенезі захворювання.

Епідеміологія. Захворюваність на ХМЛ — 1-1,5 випадки на 100 тис. населення та становить від 7% до 15% серед усіх лейкемій дорослих. Чоловіки хворіють частіше за жінок. Пік захворюваності припадає на вік 40-50 років. Особи, молодші за 20 років, хворіють дуже рідко.

Патогенез. Захворювання проходить дві фази — доброякісну (моноклонову) та термінальну злоякісну (поліклонову). За клінічним перебігом ХМЛ виділяються:

— стадія хронічна: рання, пізня;

— стадія акселерації;

— стадія термінальна (бластна криза).

Рання хронічна стадія ХМЛ виявляється надзвичайно рідко і випадково, іноді при дослідженні периферичної крові з іншої причини, за умови уважного ставлення лікаря-терапевта, шо звертає увагу на найменші зрушення в аналізі крові. (Власне спостереження — діагноз верифікований лише цитогенетичним дослідженням).

Пізня хронічна стадія ХМЛ — це період розгорнутих клініко-ге-матологічних проявів.

Фаза акселерації — перехід у термінальну.

Термінальна стадія ХМЛ (стадія бластної кризи) — поліклоно-ва трансформація.

Хронічна стадія є моноклоновою й характеризується тирозин-киназною активністю, котра призводить до вираженої гіперпролі-ферації гранулоцитів із порушенням їх дозрівання та активацією проліферації мегакаріоцитарної ланки кровотворення. Тривалість моноклонової стадії дуже варіабельна і під впливом інтерфероно-терапії може сягати 12-15 років.

Фаза акселерації характеризується утворенням нових хромосомних аберацій у стовбурових клітинах. Крім транслокації 9;22 виявляються трисомія 8, 19, ізохромосома 17, унаслідок чого розвивається блок диференціювання бластних клітин та зростання їхньої кількості. Такі цитогенетичні зрушення свідчать, що захворювання перейшло в поліклонову стадію та набуло термінального злоякісного характеру.

Клініко-гематологічна картина. Захворювання на ранній хронічній стадії виявити практично ніколи не вдається.

Першими клінічними ознаками хронічної стадії ХМЛ є відчуття тяжкості та іноді періодичний біль у лівому підребер'ї; пітливість, нездужання, втомлюваність. При об'єктивному обстеженні привертає увагу спленомегалія різного ступеня вираженості. Іноді збільшення селезінки виявляється лише з допомогою УЗД або комп'ютерної томографії і протягом багатьох місяців пальпаторно воно не визначається. Спленомегалію зумовлює мієлоїдна метаплазія в селезінці.

Для периферичної крові в цей період захворювання характерний нейтрофільний лейкоцитоз зі зрушенням до поодиноких мієлоцитів та промієлоцитів. В окремих випадках спостерігаються поодинокі бластні клітини, але без атипових ознак. Вміст еритроцитів та концентрація гемоглобіну тривалий час залишаються майже незмінними. У більшості хворих кількість тромбоцитів утримується в межах норми, в 10-15% пацієнтів спостерігається тромбоцитопенія, а в 20-30% випадків виявляється тромбоцитоз та гіпертром-боцитоз, котрий може сягати 1500-2000- 109/л та більше.

Кістковий мозок у хронічній стадії багатий на клітинні елементи, але морфологія клітин у цей період захворювання не відрізняється від норми. Проте при підрахунку формули крові виявляється омолодження гранулоцитарного ряду, часто спостерігається підвищений відсоток базофілів або еозинофілів та "базофільно-еозинофільна асоціація" (одночасне збільшення вмісту базофілів і еозинофілів).

Патологічними ознаками гранулоцитів кісткового мозку в цей період захворювання є порушення кількості або відсутність азуро-фільних та специфічних гранул, зниження вмісту мієлопероксидази.

Специфічною ознакою для ХМЛ є зниження, аж до повної відсутності, лужної фосфатази в зрілих нейтрофілах, що може використовуватися при диференційному діагнозі з іншими мієлопро-ліферативними захворюваннями (ІМ, ЕТ) та лейкемоїдною реакцією нейтрофільного типу.

У хронічній стадії ХМЛ при иитогенетичному дослідженні в кістковому мозку виявляється 85-95% Рп-позитивних клітин.

При гістологічному дослідженні кісткового мозку виявляється майже повне витіснення жиру гранулоцитарними клітинами, активізація мегакаріоцитарного паростка.

Астенічний синдром у період хронічної стадії ХМЛ зумовлений посиленим розпадом клітин, котрий іноді супроводжується підвищеним вмістом сечової кислоти в крові (гіперурікемія) з утворенням каменів у нирках та печінці або гістамінемією (продукується гранулоцитами).

Якщо не проводиться або проводиться неадекватна терапія, патологічний процес прогресує й переходить у проміжну стадію акселерації. Ця стадія характеризується поступовим збільшенням селезінки, зростанням кількості лейкоцитів, підвищенням відсотка бластів, промієлоцитів і мієлоцитів у лейкограмі. Цитостатичні препарати, що використовувались, втрачають ефективність. Зміна терапевтичної тактики може на короткий час повернути перебіг хвороби в хронічну стадію.

При цитогенетичному дослідженні виявляється, що Рп-пози-тивні клітини набувають анеуплоїдних ознак, утворюючи 2-3 однакових типи анеуплоїдії; пухлина набуває поліклонового злоякісного характеру, і захворювання переходить у термінальну фазу — стадію бластної кризи.

У периферичній крові в цій стадії спостерігається нормоцитар-на анемія, поява у значній кількості ядерних еритроїдних клітин, наростання лейкоцитозу, тромбоцитопенія. У лейкограмі — поява більш як 5% бластних клітин, понад 20% базофілів. У кістковому мозку — подальша гіперплазія гранулоцитарного та мегакаріоцитарного паростків, зростання кількості бластних клітин, звуження еритроїдного паростка.

Клінічно бластна криза проявляється немотивованою гарячкою, болями у трубчастих кістках, швидким ростом розмірів селезінки (часто з інфарктами в ній) та печінки, утворенням лейкемі-дів у шкірі. В окремих випадках розвиваються вогнища саркомного росту в лімфатичних вузлах. Ці прояви хвороби пов'язані з виникненням нових мутантних субклонів, що не здатні до диференціювання, а лише активно проліферують, витісняючи попередньо існуючий клон клітин.

Останніми роками, внаслідок досить високої ефективності терапії, що застосовується, та подовження термінів життя хворих у термінальній стадії, почастішали випадки нейролейкемії, котра за ознаками подібна до нейролейкемії при гострих лейкеміях.

У стадії бластної кризи в периферичній крові поглиблюються анемія та тромбоцитопенія, зростає лейкоцитоз із підвищенням відсотка бластних клітин та промієлоцитів і зниженням кількості дозрілих гранулоцитів.

У кістковому мозку вміст, бластних клітин та мієлоцитів перевищує 50% усіх ядерних елементів. За морфологічними ознаками бласти в стадії бластної кризи відрізняються від клітин попередніх стадій — з'являються атипові форми із широкою цитоплазмою та неправильними контурами ядра й цитоплазми.

Цитохімічне дослідження дає змогу ідентифікувати бластні клітини, котрі формують бластну кризу: переважно це мієлобласти або лімфобласти, але можуть бути мієломонобласти, монобласти, еритробласти, мегакаріобласти. В залежності від морфологічної та цитохімічної ідентифікації бластів визначається форма бластної кризи, що впливає на тактику лікування.

У теперішній час програма лікування хворих на ХМЛ визначається з урахуванням критеріїв прогнозу та факторів ризику.

Як критерій прогнозу використовують модель Н.Каїиаціап (1990 р.), відповідно до якої пацієнти поділяються на три групи ризику трансформації захворювання у прогресуючу чи термінальну (бластну) стадії.

Ознаки несприятливого прогнозу:

— вік 60 років та більше;

— бласти в периферичній крові — 3% та більше;

— бласти в кістковому мозку — 5% та більше;

— базофіли в периферичній крові — 7% та більше або в кістковому мозку — 3% та більше;

— тромбоцити в периферичній крові — 700- ІО^та більше;

— спленомегалія (селезінка виступає на 10 см та більше з-під реберної дуги).

I група — низького ризику, має 0-1 фактор ризику;

II група — проміжного ризику, має два фактори ризику;

Ш група — високого ризику, має три та більше факторів ризику.

Залежно від належності хворого до відповідної групи ризику визначається тактика лікування. Пацієнти групи високого ризику підлягають трансплантації кісткового мозку або периферичних стовбурових клітин, при неможливості виконання цих заходів необхідна активна хіміотерапія.

Глибоке вивчення патогенезу ХМЛ зумовило розробку нових підходів до медикаментозного впливу на патологічний процес.

Опрацьовані та загальновизнані критерії визначення стадії ХМЛ (Сгшіпої К, 1999), застосування яких у клінічній практиці оп-тимізує результати лікування.

Прогресуюча фаза:

— персистуюча або прогресуюча спленомегалія;

— резистентність до попередньої терапії (підвищення кількості лейкоцитів);

— активація фіброзоутворення в кістковому мозку;

— додаткові цитогенетичні аномалії;

— анемія та/або тромбоцитопенія, не пов'язані з попередньою терапією;

— виражений тромбоцитоз;

— персистуюча гарячка;

— базофіли в периферичній крові > 20%;

— бласти та промієлоцити в периферичній крові > 30%;

— бласти в периферичній крові > 15%. Бластна криза (термінальна стадія):

— бласти в периферичній крові > 20%;

— бласти в кістковому мозку > 30%;

— екстрамедулярні інфільтрати, що складаються із бластних клітин.

Крім того, в гематологічних клініках світу для визначення прогностичного індексу послуговуються формулою за 5ока1 (5ока1-іпсІех, БІ) та шкалою, запропонованою Комітетом з прогностичних факторів при ХМЛ, котрі рівноцінно об'єктивно відображають стан хворого.

Формула БоІшІ-іпйех (БІ)

$\ = ехр [0,0116(вік-43,4)+0,0345 (РС-7,51)+0,188[(Тр:700)2-0,563|+0,887(БПК-2,10)].

РС — розміри селезінки (на скільки см виступає з-під краю реберної дуги);

БПК — бласти в периферичній крові, у %;

ехр — стабільне число 2,718, яке підноситься до ступеня числа у фігурних дужках.

За результатами підрахунку за цією формулою виділяють З прогностичні групи:

1) зі сприятливим прогнозом (БІ < 0,8);

2) із проміжним прогнозом (БІ у межах 0,8-1,2);

3) з несприятливим прогнозом (БІ >1,2).

Прогностична модель Комітету з прогностичних факторів при ХМЛ

(0,6666 - ІВ + 0,0420 • РС + 0,0584 • БК + 0,0413 • ЕК + 0,2039 • ІБ + + 1,0956 - ІТ) • ЮО

ІВ — індекс віку = 0 — при < 50, 1 > 50;

РС — розміри селезінки, в см, нижче реберної дуги;

БК — відсоток бластів у крові;

ЕК — відсоток еозинофілів у крові;

ІБ — індекс базофілів = 0 при < 3% і 1 — у інших випадках; ІТ — індекс тромбоцитів = 0 при Гр. < 1500 г/л і 1 — у інших випадках.

< 780 — сприятливий прогноз;

< 1480 — проміжний прогноз;

> 1480 — несприятливий прогноз.

Діагноз та диференційний діагноз. Діагноз ХМЛ ставиться на підставі клінічних (гепато- та спленомегалія) і гематологічних даних. У периферичній крові виявляється нейтрофільний лейкоцитоз зі зрушенням вліво, до мієлоцитів, промієлоцитів, базофідьно-ео-зинофільна асоціація, анемія, гіпертромбоиитоз або тромбоцитопенія. Цитохімічне дослідження клітин периферичної крові та кісткового мозку підтверджує діагноз (зниження або відсутність лужної фосфатази). Імунофенотипування відіграє визначальну роль при диференціюванні типу бластної кризи ХМЛ. Наявність клітин із Ріі-хромосомою, виявлених при цитогенетичному дослідженні периферичної крові та кісткового мозку, є незаперечним аргументом на користь ХМЛ. Захворювання слід диференціювати з лейкемоїд-ними реакціями мієлоїдного типу, котрі можуть бути при інфекційних захворюваннях (пневмонія, сепсіс, туберкульоз та ін.), злоякісних пухлинах різної локалізації.

Лікування. Тактика лікування ХМЛ на сьогодні має два напрямки — паліативна терапія (мієлосан, гідроксисечовина), завданням котрої є контроль мієлоїдної гіперплазії, відстрочення розвитку бластної кризи і, водночас, зменшення клінічних проявів захворювання з поліпшенням якості життя пацієнта, та радикальна терапія (інтерферон, ало- та автотрансплантація кісткового мозку або стовбурових гемопоетичних клітин, іматініб), метою якої є повна ерадикація лейкемічного клону та досягнення повного одужання хворого.

Вибір методу лікування залежить від стадії захворювання, віку пацієнта, прогностичної групи, наявності гістосумісного родинного донора.

Лікування ранньої хронічної стадії ХМЛ починається відразу після встановлення діагнозу. За наявності гістосумісного родинного донора хворому пропонується алогенна трансплантація кісткового мозку, котра забезпечує 5-річну виживаність у 60-70% випадків.

При відсутності донора курс лікування пацієнтів, молодших за 50 років, починають гідроксисечовиною, котра впливає на пролі-феруючі мієлоїдні клітини, з розрахунку 40 мг/кг на добу та редукцією дози наполовину при зниженні рівня лейкоцитів до 20,09/л і нижче. Доза препарату індивідуалізується для підтримання лейкоцитів у межах норми.

Інтерферони — це, в основному, препарати генно-інженерного походження, які випускаються різними фармакологічними фірмами під торговими назвами: інтрон-А, роферон-А, реаферон, ла-ферон, еберон та ін.

Механізм дії препаратів інтерферону остаточно ше не вивчений, але клінічна ефективність їх при онкозахворюваннях пов'язується із:

— антипроліферативною дією внаслідок пригнічення ростових генів у злоякісних клітинах;

— індукцією клітинного диференціювання;

— імунною модуляцією шляхом активування макрофагів, природних кілерів та цитотоксичних ефективних клітин;

— посиленням експресії поверхневих антигенів клітинних мембран;

— посиленням регуляторного впливу кістковомозкового мік-рооточення, оскільки інтерферон-а поновлює нормальний пригнічуючий вплив стромальних клітин на проліферацію клітин-попе-редниць мієлоїдного ряду та посилює адгезію їх до стромальних клітин.

Застосування інтерферону дає змогу досягти не тільки клініко-гематологічної, а й цитогенетичної ремісії.

При неможливості застосування гідроксисечовини та інтерферону призначають лікування мієлосаном — Росія (бусульфан —

США, мілеран — Великобританія). Цей препарат при лікуванні хронічної стадії ХМЛ використовується вже понад ЗО років і довів свою досить високу ефективність (до 98% клініко-гематологічних ремісій) та зручність для амбулаторного використання. Мієлосан впливає, головним чином, на стовбурові кровотворні клітини, з меншою активністю — на клітини-попередниці окремих паростків кровотворення та майже зовсім не діє на швидко проліферу-ючі клітини. Наслідком такого механізму дії є підвищення кількості лейкоцитів, іноді в 2-3 рази, через 10-12 днів вживання хворим загальновизнаної терапевтичної дози мієлосану — 4-6 мг/добу. Зниження вмісту лейкоцитів (в основному поступове, рідко швидке) відбувається за 3-4 тижні безперервного прийому мієлосану.

Мієлосан призначається внутрішньо, доза його визначається кількістю лейкоцитів та розмірами селезінки:

— при лейкоцитозі 110-150 ■ ІО9/^ — 8 мг/добу;

— при лейкоцитозі 90-100 • 109/л — 8-6 мг/добу;

— при лейкоцитозі 60-80 ■ 109/л — 6 мг/добу;

— при лейкоцитозі 30-50 • 109/л — 4 мг/добу;

— при лейкоцитозі 15-20 • 109/ — 2 мг/добу;

— при лейкоцитозі 15-10-10 /л — 2 мг/добу 2-3 рази на тиждень.

По досягненні клініко-гематологічної ремісії проводять підтримуюче лікування (переривчасто-підтримуюче) — 2-4 мг 1-3 рази на 7-10 днів.

Курсова доза становить 250-300 мг. Клініко-гематологічна ремісія при лікуванні мієлосаном триває в середньому 33-35 місяців. Цитогенетичної ремісії досягти не вдається.

Х'юстонські критерії ремісії

Ггматологічна ремісія:

— стабілізація кількості лейкоцитів периферичної крові на рівні, меншому за 10 • 109/л, та нормалізація лейкоцитарної формули — відсутність бластів та промієлоцитів.

— кількість тромбоцитів менше 450 • 109/л.

— відсутність усіх клінічних ознак захворювання, в тому числі й спленомегалії.

Цитогенетична ремісія:

— відсутність ремісії — Ргі+-хромосома визначається у всіх (не менше 20) метафазах;

— мінімальна ремісія — Ріі-позитивні метафази спостерігаються більш ніж у 35%, але менш ніж у 100%;

— парциальна ремісія — Рп-позитивні метафази знайдені у менш ніж 35% клітин, шо діляться;

— повна ремісія — повна елімінація клітин із Р1і+-хромосо-мою;

— велика ремісія — повна або часткова відсутність Рп+-нега-тивнх клітин > 65%.

Найсерйознішим ускладненням мієлосанотерапії є розвиток аплазії кровотворення. При застосуванні доз, вищих від терапевтичних (до 14 мг/добу), описані смертельні випадки. При тривалому використанні мієлосану у 70-100% жінок розвивається аменорея. Пігментація шкіри з'являється майже у 1/3 хворих на другий рік лікування мієлосаном. Курсове та підтримуюче лікування міє-лосаном призводить до ушкодження клітин епітелію більшості органів, особливо страждають бронхи, легеневі альвеоли, внаслідок чого розвивається фіброз легеневої тканини. Клінічно це проявляється сухим кашлем, субфебрильною температурою, надалі — ци-анозом та задишкою. При аускультації вислуховуються ділянки крепітації, рентгенологічна картина подібна до дрібновогнишевої пневмонії. Діагноз уточнюється лише при морфологічному дослідженні легеневої тканини.

Монотерапія у період хронічної фази ХМЛ досить швидко призводить до клініко-гематологічної ремісії та сприяє її утриманню. При лікуванні мієлосаном ремісія зі збереженням хворими працездатності триває в середньому до 33 місяців, при лікуванні гідроксисечовиною — до 41-56 місяців. При лікуванні із застосуванням препаратів інтерферону медіана виживання хворих становить 61-89 місяців. Проте, незважаючи на оптимістичні результати, що досягаються при лікуванні хронічної стадії ХМЛ, це не запобігає прогресуванню патологічного процесу і переходить у прогресуючу фазу захворювання. Основною ознакою прогресуючої стадії (фази) є втрата чутливості до попередньої терапії, зростання кількості лейкоцитів, бластних клітин, еозинофілів, базофілів у периферичній крові, збільшення розмірів селезінки у частини хворих, підвищення температури тіла.

Метою лікування фази акселерації (прогресуючої стадії) ХМЛ є вшдалення моменту переходу захворювання в стадію бластної кризи.

При резистентності до мієлосану та гідроксисечовини застосовується 6-меркаптопурин — по 100 мг щодня внутрішньо, або тіо-гуанін — по 80 мг щодня внутрішньо. Ці препарати ефективні

в поєднанні з мієлосаном або гідроксисечовиною. У цей період захворювання ефективним є лікування малими дозами цитозару (ара-С) — по 10-15 мг/м2 двічі на добу під шкіру протягом 10 днів щомісяця, 4-6 місяців або протягом 20 днів з перервою у 20 днів — 2 курси. За потреби такі курси повторюються.

Лікування ХМЛ у стадії бластної кризи принципово відрізняється від терапії попередніх стадій захворювання і розраховане на знищення бластних клітин, кількість котрих швидко зростає. Стадія бластної кризи подібна до гострої лейкемії з відповідним цито-хімічним спрямуванням, тому й хіміопрепарати для лікування використовуються ідентичні.

Найчастіше для лікування бластної кризи мієлоїдного варіанту використовують традиційні комбінації антрациклінових антибіотиків та цитозин-арабінозиду за схемою "5+2": доксорубіцин — 50 мг/м2 у перші дві доби лікування та цитозин-арабінозид — 150 мг/м2 двічі на добу протягом п'яти днів. При недостатній ефективності цієї програми проводять лікування цими ж препаратами за схемою "7+3". Може бути виконана програма "7+3" із заміною доксорубіцину етопозидом, мітоксантроном, ідарубіцином. З високим позитивним ефектом використовується програма XT, що включає карбоплатин: 1—3-й день — карбоплатин по 150 мг/м2 на добу безперервною інфузією, етопозид по 100 мг/м2 на добу одно-годинною інфузією, цитозар по 500 мг/м2 кожні 12 год. одногодин-ною інфузією. Такий курс повторюється на 8-10-й дні. На 14-й день за кістковим мозком оцінюється стан гемопоезу, й надалі проводиться ало- або автотрансплантація кісткового мозку. Така програма забезпечує досягнення 70% ремісії.

Доволі ефективними при лікуванні лімфобластної бластної кризи є застосування таких програм, як COP+Rub (циклофосфан — 400 мг/м2 в/в 1—5 день; вінкристин — 1,4 мг/м2 в/в 1 день, ру-боміцин — 40 мг/м2 в/в 1 день, преднізолон — 40 мг/м2 р. о. 1—5 день); RAP (цитозар — 100 мг/м2 в/в 1—8 день, рубоміиин — 40 мг/м2 в/в 1—3 день, преднізолон — 40 мг/м2 р. о. 1—8 день); VAP (вінкристин — 2 мг/м2 в/в 1, 8-й день, цитозар — 100 мг/м2 в/в 1 — 8 день, преднізолон — 40 мг/м2 р. о., в/м, в/в 1—8 день); VRP (вінкристин — 2 мг/м2 в/в 1, 8-й день, рубоміиин — 40 мг/м2 в/в 2—4 день, преднізолон — 40 мг/м2 р. о., в/м, в/в 1—8 день).

У лікуванні лімфобластної бластної кризи ХМЛ можуть бути використані й більш активні 15-денні курси XT. Найефективнішими із них є:

VRP (15-денний варіант):

вінкристин — 2 мг в/в, струмінно у І, 8, 15-й дні; рубоміцин — 40 мг/м2 в/в 3, 4, 5-й дні; преднізолон — 40 мг/м2 р. о. 1 —15-й дні. VRP + L-аспарагіназа:

вінкристин — 2 мг в/в, струмінно у 1, 8, 15-й дні; рубоміцин — 40 мг/м2 в/в, крапельно 3, 4, 5-й дні; L-аспарагіназа — 5000 од/м2 в/в, крапельно 1 —15-й дні; преднізолон — 40 мг/м2 р. о. 1 — 15-й дні. СОАР:

циклофосфан — 50 мг/м2 кожні 8 год. в/в 4 дні;

вінкристин — 2 мг в/в 1-й день;

цитозар — 50 мг/м2 струмінно кожні 8 год.;

преднізолон — 60 мг/м2 р. о. 1—4-й дні.

CHOP:

циклофосфан — 750 мг/м2 в/в 1-й день;

вінкристин — 2 мг в/в 1-й день;

рубоміцин — 50 мг/м2 в/в, крапельно кожні 8 год.;

преднізолон — 60 мг/м2 р. о. 1—4-й дні.

Позитивна відповідь на XT при лікуванні бластної кризи можлива за умови, що воно розпочато з перших днів появи її ознак кризи. Прагнення досягти ремісії моноХТ значно погіршує результати подальшої ПХТ. Неефективність такої ПХТ зумовлена розвиненням опірності пухлинних клітин до цитостатичних препаратів.

Нова ера в лікуванні ХМЛ почалася з винаходом та розробкою програм застосування в клінічній практиці такого препарату, як глівек (іматініб, мезилат, ST1571 — signal transtuctor ingibitor — інгібітор шляхів передачі сигналів). Механізм дії глівеку грунтується на його сполученні з активними центрами BCR-ABL тирозинки-нази (білка р210). Це порушує процеси взаємодії субстратів усередині клітин, котрі містять білок р210 (переважно Ph-позитивні клітини), що призводить до загибелі останніх.

Багатоцентрові міжнародні дослідження довели ефективність глівеку у пацієнтів у хронічній стадії ХМЛ, що резистентні до терапії інтерфероном. Повні клініко-гематологічні ремісії через 2-4 тижні від початку лікування досягнуті у 91% хворих, котрі отримували глівек по 400 мл на добу. Велику цитогенетичну відповідь (Рп+-клітин у кістковому мозку < 35%) та повну цитогенетичну відповідь (Р1і+-клітин у кістковому мозку — 0%) через 6 місяців лікування було досягнуто у 61% та 21% хворих відповілно.

Клініко-гематологічної ремісії досягнуто у 44% пацієнтів у фазі акселерації, велика цитогенетична відповідь констатована у 20% хворих та у 14% повна цитогенетична відповідь — цитогенетична ремісія.

Результати лікування глівеком хворих у бластній кризі значно гірші. Клініко-гематологічного покращання вдалося досягти у 51%, воно зберігалося лише 4 тижні. Цитогенетична відповідь зафіксована у 26% пацієнтів, із них велика — у 13,5%, повна — у 5%.

Хворі з мієлоїдним варіантом бластної кризи позитивну кліні-ко-гематологічну відповідь дають у 50% випадків.

Набутий у світі досвід лікування глівеком ХМЛ на різних стадіях перебігу свідчить про збільшення частоти як клініко-гематологічної, так і цитогенетичної відповіді, а також про значне гальмування прогресування захворювання. Це означає, що на сьогодні глівек є препаратом першої лінії в лікуванні ХМЛ.

Для лікування хворих у хронічній стадії ХМЛ стандартна доза глівеку становить 400 мг на добу в 1-й прийом їжі, запиваючи 1 склянкою води. Доза глівеку 300 мг та менше вважається субте-рапевтичною й не може бути рекомендована до застосування. За потреби (зниження показників периферичної крові) доцільніше робити перерву в лікуванні, ніж постійно використовувати низькі дози препарату.

У фазі акселерації ХМЛ пропонується проводити лікування глівеком у дозі 600 мл на добу.

Лікування глівеком можна починати за будь-якої кількості лейкоцитів. При гіперлейкоцитозі рекомендується збільшити вживання рідини та призначити аллопуринол. На фоні лікування глівеком можуть виникати нудота, судоми у м'язах, біль у кістках та суглобах, висипка на шкірі, надмірна втомлюваність, збільшення маси тіла, діарея. Такі побічні явища усуваються симптоматичними засобами.

Прогноз. Захворювання хронічне, при застосуванні сучасних методів терапії можливе одужання.

⇐Хронічні мієлопроліферативні захворювання || Оглавление || Ідіопатичний мієлофіброз⇒

1