Пароксизмальна нічна гемоглобінурія хвороба Маркіафави—Мікелі

Пароксизмальна нічна гемогіюбінурія (ПНГ) — це рідкісна форма набутих гемолітичних анемій, спричинених змінами структури мембрани еритроцитів.

Патогенез. В основі механізму виникнення ПНГ лежить дефект у гені РЮ, розташованому на Х-хромосомі. Внаслідок цієї генетичної аномалії порушується структура мембрани еритроцита, посилюється чутливість клітини до комплементу. Характерною особливістю цих еритроцитів є підвищення чутливості до зрушення рН у кислу сторону, прокомулянтів пропердину та комплементу. Процес гемолізу відбувається постійно, особливо прискорюючись у нічний період, коли активуються прокоагу-лянти та зрушується рН у кислу сторону. Дефект структури мембрани спостерігається не тільки в еритроцитів, а й нейтрофілів та тромбоцитів, що наводить багатьох дослідників на думку про генетичне ушкодження стовбурової клітини. Патологічні зміни нейтрофілів негативно впливають на їхню функціональну здатність, унаслідок чого хворі на ПНГ схильні до інфекційних ускладнень.

Клінічна картина. У більшості хворих захворювання починається поступово. З'являються слабкість, запаморочення, головний біль, блідість одночасно із субіктеричністю склер та шкіри. Такий латентний період може тривати декілька років до виникнення гемолітичної кризи.

Гемолітична криза проявляється різким погіршенням загального стану, блювотою, гарячкою, болем у животі та попереку, що може бути наслідком тромбозу мезентеріальних судин та закупорки ниркових канальців у період протеїнурії на висоті кризи. Тромбоз мезентеріальних судин виникає, незважаючи на знижену кількість тромбоцитів.

Гіперкоагуляційний синдром зумовлює еритроцитарний тром-бопластин, що у великій кількості потрапляє в кровотік при руйнуванні еритроцитів.

У період гемолітичної кризи рівень гемоглобіну може знижуватись до 50-30 г/л. Кількість лейкоцитів та тромбоцитів у периферичній крові знижена. Вміст ретикулоцитів трохи підвищений. Виділяється чорна сеча, що містить гемоглобін та гемосидерин. У сироватці крові виявляється підвищений вміст білірубіну за рахунок непрямої фракції, при посиленні гемолізу з'являється вільний гемоглобін.

У кістковому мозку спостерігається подразнення червоного паростка, зниження кількості мегакаріоцитів. У термінальних стадіях захворювання може виявлятись гіпоплазія кровотворення.

Загострення змінюються періодами спокійного перебігу хвороби. Проте низький рівень гемоглобіну (не вище 100 г/л), гіпербілі-рубінемія за рахунок непрямої фракції свідчать про постійне руйнування патологічного клону еритроцитів. З часом, унаслідок постійного гемолізу, збільшуються розміри печінки та селезінки, можуть розвинутись жовчокам'яна хвороба та трофічні виразки на гомілках.

Діагноз. Хвороба Маркіафави—Міїселі встановлюється з допомогою проби Хема (кислотна проба) та сахарозної проби (додавання сахарози). Крім того, можна використовувати тест градієнтного центрифугування, котрий дає змогу виявляти фракцію атипічно легких еритроцитів, характерних для ПНГ.

Диференційний діагноз проводять з АІГА з тепловими гемолізинами та АА, що ускладнена синдромом ПНГ.

Лікування. Патогенетичного методу лпсування ПНГ не існує. Застосування глюкокортикоїдних гормонів суттєво не впливає на патологічний процес. Використовується симптоматична терапія — трансфузії відмитих (не менше 6 разів) або розморожених еритроцитів. Інфузії свіжозаготовлених еритроцитів можуть спровокувати гемолітичну кризу. Тривале застосування гемотрансфузій призводить до утворення ізоантиеритроцитарних антитіл. У разі такого ускладнення кров або розморожені еритроцити підбираються з допомогою проби Кумбса, відмиваються перед введенням 5-6 разів.

Останніми роками пропонується виконання трансплантації алогенного кісткового мозку. Як симптоматична терапія застосовуються анаболічні гормони, антиоксидантні засоби (вітаміни Є, А), за потреби — обережно препарати заліза.

Прогноз несприятливий.

Мієлодиспластичний синдром (МДС) поєднує в собі гетерогенну групу захворювань, які характеризуються клональними порушеннями кістковомозкового кровотворення, що призводить до неефективного гемопоезу. Неефективність ця спричиняється затримкою дозрівання та загибеллю прекурсорів у кістковому мозку. При МДС спостерігається моно-, бі- або, частіше, панцитопенія в периферичній крові та гіперцелюлярний кістковий мозок, а також підвищений ризик трансформації в гостру лейкемію. Морфологічна характеристика диспластичного кісткового мозку проявляється аномалією будови еритроцитів, що призводить до порушення їх функції та скорочення терміну життя.

Раніше поняття МДС ототожнювали з передлейкемією. Термін цей було впроваджено Block у 1953 р. для узагальнення стану, який характеризувався двома основними рисами — анемією незрозумілого походження та схильністю до розвитку маніфестних проявів гострої лейкемії. З огляду на факт, що не в усіх пацієнтів із передлейке-мічним синдромом розвивається гостра лейкемія, в 1982 р. франко-американо-британською кооперативною групою було введено поняття "мієлодисгшастичний синдром" та запропоновано його класифікацію.

Класифікація типів МДС

1. Рефрактерна анемія (РА) — 30-40% усіх хворих.

2. Рефрактерна анемія з кільцевими сидеробластами (РАКС) — 15-25%.

3. Рефрактерна анемія з надлишком бластів (РАНБ) — 15-25%.

4. Рефрактерна анемія з надлишком бластів у стадії трансформації (РАНБ-Т) - 10-15%.

5. Хронічна мієломоноцитарна лейкемія (ХММЛ) — 15%.

До нової класифікації ВООЗ увійшли наступні форми МДС: РА, РАКС, РАНБ, рефрактерна цитопенія з мультилшійною дис-плазією, 5q-cHH4poM, МДС, що не класифікується. ХММЛ було перенесено в групу МДС/МПЗ, а РАНБ-Т виключено зовсім, тому що експерти ВООЗ дійшли висновку, що при вмісті бластів у кістковому мозку 20% повинна діагностуватися ГМЛ.

Патологія стовбурової клітини при МДС може виникати de novo і бути наслідком впливу хімічних канцерогенних речовин, радіації, цитотоксичних медикаментів і спадкових генетичних порушень (синдром Дауна, трисомія 8, моносомія 7 тощо). Клональні цитогенетичні зміни, що виявляються у 50% випадків de novo МДС і більш ніж 80% випадків "наведеного" МДС, найчастіше стосуються генів, локалізованих на довгому плечі хромосом 5 і 7, і відповідають за продукцію колонієстимулюючих факторів (КСФ) та інтерлейкинів (ІЛ-3, ІЛ-5), котрі беруть активну участь у регуляції кровотворення. Порушення функції білків, які регулюють кровотворення, призводять до порушення дозрівання клітин гемопое-зу зі зміною їхніх морфологічних особливостей (дисплазією) та функціональних властивостей. Крім того, виявилося, що до 75% клітин кісткового мозку при МДС виявляють CD95 — маркер програмованої клітинної загибелі — апоптозу. Результатом дії цих патологічних механізмів є передчасне руйнування кровотворних клітин у кістковому мозку (неефективний гемопоез) і різного роду цитопенії в периферичній крові при гілер- або нормоклітинному кістковому мозку. Одним із можливих механізмів розвитку захворювання є дефект мікрооточення, підтвердженням чого слугують виявлені при МДС якісні та кількісні зміни клітин строми кісткового мозку з порушенням продукції цитокінів.

Епідеміологія. Захворюваність на МДС становить 4,1 випадку на 100 тис. населення. 80% випадків МДС припадає на осіб, старших 60 років. У європейських країнах серед осіб 50—69 років реєструється 40 нових випадків МДС на 1 млн населення, а серед осіб 70 років і старших — 150 нових випадків на 1 млн. населення.

Етіологія. Незважаючи на численні дослідження, причини розвинення МДС багато в чому залишаються неясними. У групі етіологічних факторів розглядаються такі, що здатні викликати мутації клітин і тим самим призгюдити до розвитку пухлини — віруси, іонізуюче вштромі нтовання, хімічні агенти. На сьогоднішній день яких-небудь етіологічних факторів, специфічних для МДС, не встановлено. У ряді випадків розвиткові МДС передує хіміотерапія солідних пухлин.

Патогенез. Початковим фактором у розвитку МДС є мутація стовбурової клітини крові. Нащадки клітини, де відбулася мутація, здобувають біологічну перевагу перед нормальними гемопоетични-ми клітинами, що дозволяє їм цілком колонізувати кістковий мозок, витісняючи нормальні гемопоетичні клітини. Особливістю мутації стовбурової клітини крові при МДС є часткове збереження її

нащадками здатності дозрівання до зрілих клітин крові. Однак процес дозрівання носить неефективний характер, що призводить до зменшення кількості зрілих клітин у периферичній крові. Крім кількісних змін у складі клітин периферичної крові має місце і зниження їхньої функціональної активності.

Значну роль у розвитку патологічного клону гемопоетичних клітин відіграє стромальне мікрооточення, проте конкретні механізми залучення стромальної тканини в патологічний процес при МДС вивчені ще недостатньо.

Неефективний характер гемопоезу (дисплазія кровотворення) має чітко виражений морфологічний еквівалент — змінення як морфологічних ознак гемопоетичних клітин, так і їхнього розташування у кістковомозкової стромі (зміна архітектоніки). Важливою складовою морфологічних ознак дисплазії кровотворення є зміни стромальної тканини.

У неопластичному клоні можуть відбуватися вторинні мутації клітин. У ряді випадків це призводить до розвитку в кістковому мозку клону гемопоетичних клітин, що втратили здатність до дозрівання більшою мірою, ніж гемопоетичні клітини з попереднього клону. Морфологічним еквівалентом цієї події є збільшення в кістковому мозку кількості незрілих клітин — бласгів. Наявність понад 20% бластних клітин у цитологічному препараті кісткового мозку — ознака трансформації в гостру лейкемію. При цьому варто розуміти, що дана ситуація не означає розвиток нового (другого) захворювання, а є закономірним продовженням перебігу даної нозологічної форми мієлодиспластичного синдрому, що підкоряється закону пухлинної прогресії. Трансформація в гостру лейкемію при МДС еквівалентна розвиткові бластної кризи при хронічній мієлолейкемії.

Клінічна картина МДС не має специфічних особливостей. Основні симптоми захворювання залежать від сполучення і глибини ураження паростків кровотворення. Першою ознакою хвороби найчастіше буває анемічний синдром, що спостерігається у 90% хворих і виявляється зростаючою слабкістю, підвищеною втомлюваністю та іншими ознаками, властивими анемії. У хворих на МДС із лейкопенією на перший план виступають інфекційні ускладнення (бронхіти, пневмонії та ін.), хоча у частини хворих причина лихоманки залишається незрозумілою. Геморагічний синдром спостерігається у 10-32% хворих із тромбоцитопенією. Інтенсивність геморагічних проявів дуже варіабельна, але найчастіше наявні крововиливи на шкірі та слизових оболонках, іноді одночасно з кровоточивістю ясен

і слизової оболонки носа. Якої-небудь характерної органної патології при МДС немає. Периферичні лімфовузли зазвичай не збільшені. Іноді спостерігається незначне збільшення селезінки та печінки.

Діагноз. При дослідженні периферичної крові у більшості хворих виявляється анемія, що в 30-40% випадків поєднується з лейко- та/або тромбоцитопенією. У 19-28% хворих спостерігається панцитопенія. Анемія при МДС завжди носить макроцитарний характер за рахунок переважання серед еритроцитів макро- та овало-цитів, нерідко спостерігається в еритроцитах базофільна пунктація та тільця Жоллі. У крові можуть бути присутні клітини червоного ряду, які містять ядра. Однією з важливих ознак МДС є стійка лейкопенія з нейтропенією, причому для гранулоцитів характерна наявність псевдопельгеровської аномалії (лейкоцити з двохдольчасти-ми ядрами) та дегрануляції цитоплазми (слабо виражена зернистість чи її повне зникнення). У деяких випадках при МДС у крові спостерігається підвищений вміст моноцитів, що нерідко мають ядерну атипію. Тромбоцитопенія зустрічається у 50% хворих із МДС. Серед тромбоцитів зустрічаються гігантські та дегранульовані форми.

Кістковий мозок при МДС частіше гіперклітинний, із ознаками дисплазії одного чи декількох паростків кровотворення. Найбільш чітко мієлодис плазія виявляється морфологічними аномаліями в клітинах еритропоезу у вигляді мегалобластоїдних змін, патології ядер і цитоплазми — еритрокаріоцитів (між'ядерні містки, багатоядерність, фрагментація і пікноз ядер, базофільна пунктація та вакуолізація цитоплазми, збільшення кількості сидероб-ластів із появою кільцевих форм). Дисплазія мієломоноцитарного паростка кровотворення проявляється затримкою дозрівання гранулоцитів на рівні мієлоцитів, порушенням процесу грануляції цитоплазми та підвищенням вмісту моноцитів. Дизмегакаріоцитопо-ез характеризується перевагою мікроформ та гіпогрануляцією цитоплазми клітин. При деяких формах МДС відзначається підвищений вміст у кістковому мозку бластних клітин (від 5% до 30%). Хоча у більшості хворих на МДС — нормальна чи підвищена клі-тинність кісткового мозку, у 8-28% хворих виявляється кістково-мозкова гіпоплазія. При гістологічному дослідженні кісткового мозку методом трепанобіопсії підвищене утворення ретикуліїтових волокон виявляється майже у 50% хворих із МДС, причому різко виражений мієлофіброз спостерігається у 10-15% хворих із МДС. Спленомегалія зустрічається у 17% таких хворих, гепатомегалія — у 13%, а лейкеміди — у 10%.

Рєфрактєрна анемія (РА) діагаостується за наявності макроци-тарної анемії, стійкої до терапії вітаміном В12 і фолієвою кислотою, з ретикулоцитопенією, різними ознаками дизеритропоезу та рідше — дизгранулоцитопоезу. Кістковий мозок гіперклітинний із вираженою гіперплазією червоного паростка й ознаками дизеритропоезу. Гранулоцитарний і мегакаріоцитарний паростки частіше нормальні, вміст бластів не перевищує 5%.

РА з кільцевими сидеробластами (РАКС), або ідіопатична сиде-робластна анемія. Основною відмінністю від попередньої форми є наявність, крім ознак дизеритропоезу, понад 15% кільцевих сиде-робластів з-поміж еритрокаріоцитів кісткового мозку.

РА з надлишком бластів (РАНБ). У всіх випадках анемія поєднується з лейко- та/або тромбоцитопенією, завжди існують ознаки дизгранулоцитопоезу й нерідко — гігантські тромбоцити. У крові може бути присутня невелика кількість бластів (більше 5%). Кістковий мозок гіперклітинний з ознаками дисплазії всіх паростків кровотворення і підвищеним вмістом бластів — від 5% до 20%.

РАНБ у трансформації (РАНБ-Т). Крім диспластичних змін у периферичній крові й кістковому мозку, що спостерігаються при РАНБ, виявляється більш високий вміст бластних клітин у периферичній крові (понад 5%) та кістковому мозку (від 20% до 30%).

Хронічна мієломоноцитарна лейкемія (ХММЛ) діагаостується на підставі абсолютного моноцитозу (більше 1 • 109/л) у крові, що часто супроводжується збільшенням кількості зрілих гранулоцитів, нерідко з ознаками дисплазії: гіпогрануляція та пельгеровська форма ядра. В кістковому мозку при ХММЛ дисплазія 3-х паростків кровотворення поєднується з підвищеним вмістом моноцитів та їхніх попередників, а також бластних клітин.

Як допоміжний метод діагностики може бути використане ігдто-генетичне дослідження каріотипу гемопоетичних клітин. Різні хромосомні поломки виявляються у 48% хворих на МДС. Частота аномалій каріотипу варіює в залежності від нозологічного варіанту МДС. Так, у хворих із РА хромосомні поломки виявляються у 30% випадків, а у хворих із РАНБ-Т — у 60%. Виявлення хромосомних аномалій має велике значення для визначення прогнозу перебігу захворювання.

Змінами каріотипу у хворих на РА, що зустрічаються найчастіше, є делеція частини довгого плеча п'ятої хромосоми (5q-). Означена аномалія частіше виявляється у жінок (співвідношення чоловіків і жінок серед хворих — 1:5). Для хворих із такою хромосомною поломкою характерні яскраво виражені морфологічні аномалії мегакаріоцитів (мікромегакаріоцити), тромбоцитоз у периферичній крові та досить сприятливий прогноз перебігу захворювання з низькою частотою трансформації в гостру лейкемію.

Диференційний діагноз. РА найчастіше доводиться диференціювати від ВІ2-дефіцитної анемії, за якої також існує дисплазія кровотворних клітин у вигляді мегалобластозу кісткового мозку й неефективного еритропоезу. Швидка клінічна та гематологічна відповідь на терапію вітаміном Вр вказує на причинний взаємозв'язок між анемією і дефіцитом цього вітаміну. Лікування РА вітаміном В,, і фолієвою кислотою завжди неефективне. Значні труднощі викликає диференційна діагностика РА, перебіг котрої супроводжується гіпоплазією кісткового мозку, та апластичної анемії. На користь діагнозу МДС свідчить наявність виразних ознак дисплазії гемопоезу та цитогенетичних аномалій, що мають кло-новий характер. Додатковою диференційно-діагностичною ознакою МДС і апластичної анемії може слугувати низький рівень лужної фосфатази нейтрофілів, що зустрічається у деяких хворих із МДС, тоді як при агаїастичній анемії цей показник підвищений.

У 10-15% випадків РА має місце виражений фіброз кісткового мозку. Наявність панцитопенії з трьохпаростковою мієлодисплазі-єю, відсутність спленомегалії та швидке прогресування захворювання дає змогу відрізнити цей варіант МДС від ідіопатичного мі-єлофіброзу. Крім того, для ідіопатичного мієлофіброзу характерне поєднання ділянок фіброзу кісткового мозку з вогнищами гіпер-клітинного кісткового мозку з гіперплазією мегакаріоцитарного паростка, відсутність диспластичних змін клітин кісткового мозку та крові, лейкоцитоз і тромбоцитоз, що не властиво МДС.

РА з кільцевими сидеробластами (РАКС) варто диференціювати з іншими сидеробластними анеміями, зумовленими спадковими порушеннями порфіринового обміну і свинцевою інтоксикацією. При спадковому порушенні синтезу порфіринів анемія завжди виявляється в-дитинстві та носить гіпохромний характер при високому вмісті заліза в крові і тканинах. При дослідженні вмісту порфіринів в еритроцитах у більшості хворих виявляється зниження вмісту протопорфіринів і підвищення копропорфіринів. Для свинцевої інтоксикації, що зумовлює набуте порушення синтезу порфіринів, характерна наявність базофільної пунктації еритроцитів, збільшення вмісту сидеробластів у кістковому мозку, а також наявність ознак ураження нервової системи, біль у животі.

Складним іноді буває диференційний діагноз між РА (РАКС) і

еритромієлозом, оскільки при обох захворюваннях спостерігається значна гіпер- та дисплазія червоного паростка кровотворення. На користь червоноклітинного варіанту лейкемії (еритромієлозу) свідчить підвищений вміст у кістковому мозку бластних клітин і виявлення еритробластів з допомогою РАБ-реакції глікогену, а також присутність у периферичній крові нормобластів, шо практично не спостерігаються при РА і РАКС.

Необхідність диференційного діагнозу з пароксизмальною нічною гемоглобінурією зумовлена спільною для обох захворювань панцитопенією при гіперклітинному кістковому мозку. Відмінною ознакою ПНГ є ретикулоцитоз крові, позитивні проби Хема та са-харозна, виявлення гемосидерину в сечі та вільного гемоглобіну в сироватці крові.

РАНБ і РАНБ-Т, власне кажучи, є гострими малопроцентни-ми лейкеміями й належать до МДС лише за ознакою дисплазії кровотворних клітин та тривалого перебігу. Формально від гострої лейкемії ці дві форми МДС відрізняються кількістю бластів у кістковому мозку — менше 20%.

ХММЛ також являє собою один із варіантів лейкемії і віднесений до МДС лише на підставі диспластичних змін кровотворення. Диференційну діагностику ХММЛ іноді доводиться здійснювати з хронічною мієлолейкемією (ХМЛ), перебіг якої супроводжується високим вмістом у крові моноцитів. На користь ХМЛ із супутнім моноцитозом свідчить наявність Філадельфійської хромосоми (І (9;22)) і відсутність ферменту лужної фосфатази в гранулоцитах.

Лікування МДС багато в чому залежить від форми захворювання. Терапія РА і РАКС, особливо у людей похилого віку, здебільшого носить симптоматичний характер: трансфузії еритроцитної маси при вираженій анемії, тромбоконцентрату — при тромбоцитопенії з геморагічним синдромом, введення антибактеріальних препаратів при інфекційних ускладненнях. В останні роки виявлений позитивний ефект при РА і РАКС імуномодулюючого препарату циклоспо-рину А (Сандимун, Сандимун-Неорал), шо пригнічує функцію природних кіллерів і Т-супресорів. Так, у хворих із РА і РАКС, особливо у яких спостерігалися гіпоплазія кровотворення або лімфоїдні скупчення за даними гістологічного дослідження трепанобіоптатів, було отримано позитивний ефект — від повної ремісії до зникнення потреби в гемотрансфузіях — у 67% хворих при застосуванні циклоспо-рину А в дозі 5 мг/кг на добу протягом 6-12 місяців.

Наявність при МДС лвох-трьохпаросткової цитопенії стала підставою для застосування комбінацій факторів росту: еритропоетину (епрекс, рекормон), грунулоцитарних колонієстимулюючих .факторів (граноцит, нейпоген). При поєднаному використанні цих цито-кінів позитивний ефект спостерігається приблизно у 52% хворих.

Для лікування РАН Б і РАНБ-Т у осіб, молодших 50 років, застосовується програма FLAG, у осіб, старших 50 років, частіше застосовуються малі дози цитозару — 10 мг/м2 ( до 20 мг) двічі на день підшкірно 14 днів щомісяця, або алкеран — 2 мг/добу до сумарної дози 100-150 мг. Для лікування РАНБ-Т також застосовується хіміотерапія за програмами, шо використовуються в терапії гострих лейкемій (7+3, RACOP). У лікуванні ХММЛ найефективнішим є застосування гідроксісечовини (Гідреа), що дає позитивний ефект у 60% хворих. Крім того, нині в програми лікування МДС включають антитимоцитарний глобулін, похідні ретиноєвої кислоти (ATRA, весаноїд). Єдиним радикальним методом лікування МДС є алогенна трансплантація кісткового мозку (ТКМ), що показана хворим, молодшим 40 років, при кількості бластних клітин у кістковому мозку менш ніж 5%, тобто при ранніх варіантах із короткими термінами від початку захворювання до ТКМ і нормальним каріотипом клітин кісткового мозку.

Прогноз при МДС украй несприятливий. Середня тривалість хвороби коливається в межах від 7,5 до 35,1 місяця. При адекватній трансфузійній терапії хворі з РА і РАКС досить тривалий період зберігають непогану форму і можуть бути працездатні. Прогноз у хворих ХММЛ дешо гірший, а у хворих із РАНБ і РАНБ-Т — поганий. Тривалість виживання хворих при трансформації кожної з нозологічних форм МДС у гостру лейкемію обмежується 4-6 місяцями.

Причинами летального результату можуть бути інфекційні та геморагічні ускладнення внаслідок гранулоцитопенії та тромбоцитопенії, однак у більшості випадків захворювання закінчується трансформацією в гостру лейкемію, що дозволяє розглядати МДС як передлейкемічний стан. Про несприятливий перебіг МДС свідчать такі ознаки: підвищення клітинності кісткового мозку, початкова нейтропенія та тромбоцитопенія, а також підвищення вмісту бластних клітин (понад 5%) у кістковому мозку. Таким чином, найчастіше трансформація в гостру лейкемію відбувається у хворих із РАНБ- і, особливо, РАНБ-Т-варіантами МДС. Прогностично несприятливим є також порівняно немолодий вік хворих (понад 50 років) та вторинний характер МДС (унаслідок впливу радіаційних, хімічних та медикаментозних агентів).

⇐Автоімунні гемолітичні анемії || Оглавление || ГЕМОБЛАСТОЗИ⇒

1